Soutenance mémoire
Conditions optimales de réalisation
Il faudra vérifier que la compression du sein est optimale puisqu’une compression insuffisante peut empêcher une image nette mais aussi augmenter la dose d’irradiation. S’assurer que la patiente est en position debout tournée à 30°. Le mamelon doit être centré et tangentiel à l’incidence des rayons. (I.Thomassin-Naggara et al. 2011)
Activité ovulatoire de la femme
De nombreuses études tendent à démontrer la corrélation entre activité pubertaire précoce et l’augmentation de développement d’un cancer du sein. Selon les différentes études réalisées, il a été évalué et démontré que le risque augmentait (Kvale 1988). Par exemple les résultats de la cohorte MGEN montre qu’une année de retard par rapport à l’âge dit précoce (12ans), permettrait de diminuer ce risque de 3% (Clavel Chapelon 2002). L’explication donnée est le nombre de cycle anovulatoire où l’effet des progestatifs est moindre par rapport à l’imprégnation oestrogénique.
Le dépistage, une nécessité ? D’après C. Hill 2014
De nombreuses études se sont intéressées à la question afin d’évaluer le réel bénéfice du dépistage organisé et de montrer quel risque un dépistage organisé massif pouvait en découler. Marmot et al 2012 démontre qu’il existe une réduction de la mortalité d’environ 20% ce qui correspond à un risque relatif de 0,80. Fitzpatrick lewis et al 2011 montre une réduction relative encore plus importante chez les femmes âgées de 60 à 69 ans soit environ 32% par rapport à la population âgée de 40-49ans (15%) Quels sont les effets néfastes ? Le risque principal est le surdiagnostic : en effet nous avons vu précédemment que la spécificité n’était pas de 100%, ce qui induit un risque potentiel de faux positifs. Selon Marmot et al ce surdiagnostic serait de l’ordre de 19% si le suivi s’arrête à la fin du programme de dépistage. D’autre part Marmot conclue qu’il y aurait trois surdiagnostics pour 1 décès évité par cancer du sein toutefois, l’étude EUROSCREEN 2012 affirme qu’il n’y aurait qu’un surdiagnostic pour 2 décès évités et ce même groupe évalue la réduction de la mortalité de 38 à 48%. Néanmoins toutes les études tendent à montrer qu’il existe un réel bénéfice du dépistage organisé pour les femmes âgées de 50 à 74 ans et qu’il contribue à une stabilisation de la mortalité D’après l’université médicale virtuelle Francophone. (campus cerimes) Ce sont des cellules régulières peu mitotiques et possédant une inclusion de mucus dans le cytoplasme. Les cellules sont non cohésives en files indiennes en général. L’atteinte ganglionnaire est d’environ 40% avec un aspect variable. Sur la mammographie on retrouve une distorsion architecturale et il ne préexiste que très peu de microcalcifications qui sont peu fréquentes. Lorsque les lésions ne sont pas visibles sur toutes les vues et que le praticien peut difficilement évaluer la taille, il est nécessaire de pouvoir réaliser une échographie voire une IRM. Enfin parmi les carcinomes lobulaires infiltrants 31% sont multicentriques. Leur taille est bien souvent plus conséquente que celle dans le carcinome canalaire infiltrant. Lors du phénotypage de ces tumeurs moins de 5% sont présentent une amplification de HER2.
Curage ganglionnaire axillaire
C’est l’exérèse de l’ensemble de la chaîne ganglionnaire qui est le tissu cellulolymphatique. Cette technique n’est aujourd’hui utilisée que lorsque cela est nécessaire puisque les complications de type lymphœdème sont plus importantes. Concernant les recommandations pour cette pratique, elles se limitent à une tumeur dont la taille est supérieure à 3cm, multifocale, après chimiothérapie néo-adjuvante, des ganglions atteints documentés par une biopsie et si aucune détection n’est retrouvée lors de l’utilisation du GAS (ganglion sentinelle axillaire). Depuis 2013 il y a un réel consensus sur l’abandon des curages axillaires complémentaires. Les recommandations concernent les cancers métastatiques limités après biopsie du ganglion sentinelle à moins ou égal à 2 ganglions (d’après l’étude randomisée ACOSOG Z0011 par Giuliano et al 2011 comparant curage axillaire et abstention en cas de ganglion sentinelle métastatique).
Indications possibles pour l’utilisation de la radiothérapie
Il existe trois types de radiothérapies possibles. La radiothérapie curative qui consiste à traiter la zone contenant la tumeur. Elle peut être utilisée en complément d’une chimiothérapie adjuvante permettant de maximiser les chances de survie, c’est une radiothérapie concomitante qui « utilise l’action locale et systémique ». Deuxièmement, la radiothérapie palliative a pour but de ralentir l’évolution du cancer mais permet aussi de diminuer et de soulager les douleurs liées à celles-ci
Les CDK : kinases dépendantes des cyclines et CKI ; cyclines kinases inhibitrices
Les kinases se lient aux cyclines, de façon à exercer un rôle actif dans la régulation cellulaire. Leur séquence est de type xGxPxxxxREx et sont au nombre de 8. Ce sont des enzymes à activité kinase c’est à dire que les résidus ser/thr ou tyrosine pourront se phosphoryler par l’intermédiaire des phosphates ou se lier à des protéines inhibitrices. Elles interviennent pendant les transitions de mitose ou de synthèse. D’autre part, il existe des kinases inhibitrices parmi les CKI, nommées kinases WEE1 avec une capacité à phosphoryler la thréonine 14 du CDK1 ce qui permet l’inhibition de l’activité kinasique des CDK qui sont réactivées par une phosphatase CDC25. De plus, WEE1 et MYT1 sont désactivées par AKT et par ubiquitylation.D’autres inhibiteurs constituent les CKI comme par exemple le INK4 qui se fixe sur le complexe cycline E/CDK2. On retrouve une modification de la structure et du site de liaison de l’ATP. Cette fixation permet de phosphoryler les protéines KIP par la formation d’un complexe SKP1-SKP2. Enfin il existe des phosphatases inhibitrices qui s’opposent aux CDK et peuvent enlever le groupement phosphates d’une sérine ou d’une thréonine ; ce sont les CDC25 avec 3 isoformes différents ; A, B, C. Les CDC25a régulent la transition G1/S et les CDC25b/c interviennent dans l’initiation de la mitose (Viallard et al. 2000). Elles peuvent êtres activées par une kinase appelée PLK1, selon l’article ; régulation des voies de contrôle du cycle cellulaire par les kinases inhibitrices Wee1 et MYT1 ;
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Table des matières
Introduction
CHAPITRE 1 : LES CANCERS DU SEIN
PARTIE 1 : Généralités
1. Epidémiologie
2. Découverte de la maladie
2.1. Autopalpation
2.2 Mammographie
2.2.1. Mammographie analogique
2.2.2. Mammographe numérique est divisé en plusieurs types
2.2.3. Conditions optimales de réalisation
2.2.4. Quand réaliser une mammographie?
2.3. Échographie
2.4. IRM
3. Facteurs de risque
3.1. Age du malade
3.2. Activité ovulatoire de la femme
3.3. L’âge de la ménopause
3.4. Antécédents de cancers familiaux
3.5. Pathologies mammaires bénignes
3.6. Mode de vie
4. Programme de dépistage
4.1. Quel intérêt ?
4.2. Classification selon le niveau de risque
4.3. Le dépistage, une nécessité ? D’après C. Hill 2014
4.4. Journée dépistage du cancer du sein – D’après Berman et al. 2014
PARTIE 2 : Les différentes classifications utilisées dans le diagnostic
1. Structure du sein
1.1. Anatomie du sein d’après l’ouvrage- « cancer du sein » Elsevier Masson
1.2. Histologie
2. Classification ACR
2.1 ACR 0 : des investigations complémentaires sont nécessaires
2.2. ACR 1 : mammographie normale
2.3 ACR 2 : Il existe des anomalies bénignes ne nécessitant ni surveillance ni examen complémentaire
2.4 ACR 3 : il existe une anomalie probablement bénigne pour laquelle une surveillance à court terme est conseillée
2.5. ACR 4 : Il existe une anomalie indéterminée ou suspecte qui indique une vérification histologique
2.6. ACR 5 : il existe une anomalie évocatrice d’un cancer
3. Classification TNM – D’après la classification du NCCN de 2010
4. Classification anatomopathologique et génétique
4.1. Biopsie
4.2. Carcinome in situ
4.3. Carcinome infiltrant
4.3.1. Carcinome canalaire infiltrant
4.3.2. Carcinome lobulaire infiltrant
4.4. Autres formes de cancers
4.5. Détermination du grade histopronostique
4.6. Détermination du sous-type moléculaire (D’après Brasserie-Lacroix et al. 2014)
4.6.1. Luminal A
4.6.2. Le luminal B
4.6.3. Basal like
4.6.4. Triple négatif
4.6.5. HER2 non luminal
4.6.6. HER 2 / luminal
4.7. Compte rendu valide histopathologique
PARTIE 3 – Adénocarcinome du sein – Aspects de prise en charge
1. Cancer du sein et ses différentes prises en charge
1.1. Cancer du sein chez l’homme
1.2. Bilan d’extension avant le traitement
1.3. Prise en charge chirurgicale
1.3.1. Objectifs de chirurgie mammaire
1.3.2. Les différents types de chirurgie
1.3.2.1. Traitement conservateur
1.3.2.2. Mastectomie
1.3.2.3. Chirurgie axillaire
a. Conservatrice / ganglion sentinelle
b. Curage ganglionnaire axillaire
1.4. Prise en charge par chimiothérapie cytotoxique
1.4.1. Traitement adjuvant
1.4.1.1. Principales molécules utilisées
a. Anti-métabolites
b. Alkylants ; cyclophosphamide
c. Inhibiteurs de topoisomérase II ; anthracyclines
d. Poisons du fuseau
– Les taxanes
– Les alcaloïdes de la pervenche
1.4.1.2. Facteurs pronostiques et prédictifs
1.4.2. Traitement néo-adjuvant
1.4.2.1. Utilisation de la chimiothérapie néo-adjuvante
a. Principe
b. Evaluation de la sensibilité au traitement
c. Evaluation de la réponse à la chimiothérapie
1) Evaluation clinique
2) Evaluation biologique
3) Evaluation Radiologique
1.5. Prise en charge par radiothérapie
1.5.1. Principe général
1.6. Hormonothérapie
2. Cancer du sein non métastatique
2.1. Prise en charge chimiothérapie
2.1.1. En cas d’atteinte ganglionnaire
2.1.2. Lorsqu’il n’y a pas d’atteinte ganglionnaire
3. Cas de cancer métastatique ; moyen de prise en charge
3.1. Introduction
3.2. Facteurs pronostiques favorable et défavorable
3.3. Molécules utilisées
Chapitre 2 : De la cellule normale aux mutations génétiques ciblant le proto-oncogène c-erbB2
PARTIE 1 : Bases cellulaires du développement cancéreux
1. Généralités sur les cellules cancéreuses
1.1. Introduction
1.2. Le cycle cellulaire et son impact sur la multiplication de cellules cancéreuses
1.2.1. Fonctionnement du cycle
1.2.2. Régulation du cycle cellulaire
1.2.2.1. Les cyclines
a. Cycline E / cycline D
b. Cycline A / Cycline B
1.2.2.2. Les CDK : kinases dépendantes des cyclines et CKI ; cyclines kinases inhibitrices
1.2.2.3. La pRb
2. Tumorigenèse mammaire
2.1. Rôle de l’épithélium mammaire
2.2. Origine cellulaire
PARTIE 2 : Du gène c-erbB2/neu à la protéine HER2
1. Caractéristique génomiques du gène c-erbB2
1.1. Localisation du gène d’après atlas genetics et le ncbi genes
1.2. Structure du gène
1.3. Altérations génétiques
1.3.1. Amplification
1.3.2. L’hyperexpression
2. HER2 : une protéine codée par le gène erbB2
2.1. Origine et découverte
2.2. Structure et localisation
2.2.1. Caractéristiques générales de la famille des tyrosines kinases (F. Penault Llorca)
2.2.1.1. Domaine extracellulaire
2.2.1.2. Domaine transmembranaire
2.2.1.3. Domaine intracellulaire
2.2.2. L’activité kinase
2.3. Le récepteur erbB2 et son activité intrinsèque
2.3.1. Rôle physiologique et les caractéristiques structurales
2.3.2. Différenciation et activité propre au HER2
2.4. Activation et phosphorylation
2.4.1. Développement et activité du gène
2.4.1.1. Transcription
2.4.1.2. Traduction
2.4.2. Régulation post traductionnelle
2.4.2.1. Phosphorylation
2.4.2.2. Mécanisme d’activation
2.4.2.3. Ubiquitylation
2.4.3. Dégradation de ErbB2
2.4.4. Rôle de la PTPN18 et la protéine HER2
2.5. Voies de signalisation des RTK
2.5.1. Voie des PI3K AKT mTOR
2.5.2. Voie des MAPK
2.5.3. Dérégulation des voies de signalisation
2.6. Interactions entre protéines. Cas de la protéine HSP90
PARTIE 4 : Conséquence de l’amplification d’HER2 sur la pratique
1. Généralités
1.1. Epidémiologie
1.2. Détermination des cancers HER2 amplifié
1.2.1. Techniques immunohistochimiques (IHC)
1.2.1.1. Utilisation de prélèvements
1.2.1.2. Fonctionnement de l’immunohistochimie
1.2.2. Techniques de FISH (SOURCE : principes et application des techniques d’hybridation in situ fluorescente en anatomie pathologie- Christiane copie Bergman INSERM)
1.2.3. Nouvelles recommandations du GEFPICS 2014 (ASCO/CAP 2013)
1.2.4. Hétérogénéité des tumeurs HER2
2. Rôle de l’oncogène HER2 dans la progression métastatique
2.1. Apparition de métastases à distance
2.1.1 Genèse de la métastase
2.1.2. Détermination de la localisation métastatique
2.1.3. HER2 et métastases cérébrales
2.2. Facteurs influençant la progression métastatique
2.2.1. Voie des intégrines
2.2.2. Voie des TGFb
2.2.3. Voie des chimiokines
2.2.4. Autres voies qui influent les métastases 2.2.4.1. Associations entre ETS1 et ETS2 et corrélation avec SRC1 A1B1 et NCoR (Nuclear receptor corepressor) HER2
2.2.5. D’après l’article expression of CDKN1A/ p21 and TGFBR2 in breast cancer and their prognostic signifiance
CHAPITRE 3, Thérapeutique anti-cancéreuse, résistances et perspectives
PARTIE 1 : Les anticorps monoclonaux : de la découverte à l’AMM dans les cancers du sein
1. Généralités
1.1. Histoire
1.2. Relation structure activité (Bouzid 2012, Paintaud 2012)
1.3. Mécanisme d’action général des anticorps monoclonaux
1.3.1. Introduction
1.3.2. Stimulation immunité ADCC
1.4. Pharmacocinétique des AcMo
2. Les principaux médicaments ayant l’AMM dans les cancers du sein HER2+
2.1. Le trastuzumab
2.1.1. Origine, découverte et synthèse
2.1.2. Mécanisme d’action contre HER2
2.1.3. Indication et posologie
2.1.4. Précautions d’emploi et contre-indication
2.1.5. Effets indésirables – d’après l’EMA
2.1.6. Nouvelles modalités d’administration sous-cutanée du trastuzumab
2.1.6.1. Principe
2.1.6.2. Changement et adaptation posologique
2.1.6.3. Conditions de conservation
2.1.6.4. Évaluation économique et comparaison avec l’administration intraveineuse
2.2. Le pertuzumab (PERJETA)
2.2.1. Présentation et mécanisme d’action
2.2.2. Posologie
2.2.3. Précautions en cas de troubles cardiaques
2.2.4. Contre-indications
2.2.5. Effets indésirables
2.2.6. Indications
2.3. TDM1 : trastuzumab emtansine
2.3.1. Structure et mécanisme d’action
2.3.2. Pharmacocinétique, comparaison au trastuzumab seul, posologie
2.3.3. Indication
2.3.4. Précaution d’emploi, contre-indication et effets indésirables
Partie 2 : Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
1. Généralités (d’après l’article de J. Robert) Tyrosine Kinase Inhibitors
1.1. Rappel du mécanisme d’action des récepteurs tyrosine kinase
1.2. Structure, aspects et mécanisme d’action des ITK
1.3. Pharmacocinétique
2. Lapatinib – d’après les RCP de l’EMA
2.1. Mécanisme d’action
2.2. Posologie
2.3. Indications (EMA)
2.4. Pharmacocinétique
Partie 3 : Aspects spécifiques aux thérapies ciblées : la cardiotoxicité
1. Une cardiotoxicité dépendante des anthracyclines
2. Une cardiotoxicité liée au trastuzumab
3. Une cardiotoxicité du trastuzumab concomitant aux anthracyclines
4. Une cardiotoxicité liée aux chimiothérapies – d’après l’article bulletin cancer (effets indésirables cardiaques des chimiothérapies de castel et al.)
5. Existe-t-il une possibilité de détecter et prévenir la cardiotoxicité liée aux anthracyclines et aux thérapies ciblées ?
PARTIE 4 : Résistances aux thérapies ciblées et mise en place d’alternative pour les contourner
1. Introduction
2. Résistance liée aux thérapies par trastuzumab
2.1. Origine et découverte de femmes non répondantes au trastuzumab
2.2. Résistance et voie des PI3K
2.2.1. Rôle de la PTEN
2.2.1.1. Mutation de gène de la PTEN
2.2.1.2. Phosphorylation de STAT3 et bas niveau de PTEN corrélés à une médiation de cytokine inflammatoire IL6
2.2.2. Mutation du gène codant la voie PI3K AKT mTOR – PIK3CA
2.3. Accumulation de la p95 HER2.
2.4. Signalisation par la voie des IGF1R
2.5. Autre expression des récepteurs de l’EGFR et inactivité du trastuzumab
2.6. Interaction de la CDCP1 avec HER2
2.7. Rôle de la MUC4 dans la résistance au trastuzumab
2.8. Caractéristiques de résistances aux anti-HER2 par le trastuzumab et les contournements possibles
3. Résistance au Lapatinib
3.1. Activation des voies compensatrices
3.1.1. Récepteur de tyrosine kinase
3.1.2. Kinases intracellulaires
3.1.3. Activation de kinases multiples
3.1.4. Rôle de NRG1 (neuroréguline) et HRG
3.2. Mutations de domaines TK de HER2
3.3. Amplification de gène
4. Résistance et inter-variabilité individuelle
4.1. Résistance pléiomorphique – Glycoprotéine et Multidrug resistance
4.1.1. Rôle physiologique de la PgP
4.1.2. Rôle de la MDR dans les résistances aux chimiothérapies
5. Résistance au T-DM1
PARTIE 4 : Utilisation des protocoles anti-HER2 et évaluation de la réponse thérapeutique
1. En situation néo-adjuvante
1.1. Études de trastuzumab monothérapie / association concomitante chimio ou thérapies ciblées
1.1.1. Utilisation en néo-adjuvant trastuzumab
a. Etude Buzdar et al. Au MD Anderson Cancer Center
b. Etude REMAGUS 2 Pierga et al
c. NOAH – Gianni et al. (Protocole CMF qui n’est plus utilisé en France)
d. ABCSG 24 – Steger et al
1.1.2. Utilisation du Pertuzumab en situation néo-adjuvante
a. NeoSphère- Gianni et al
b. TRYPHAENA, Schneeweiss et al
1.1.3. Lapatinib
a. GeparQuinto- Untch et al.
b. NeoALTTO-Baselga et al.
c. Étude NSABP B41 – Robidoux et al
d. Étude CHER-LOB Guarneri et al
e. Essai 404601- Carey et al
f. Étude EORTC- Bonnefoi et al
2. En situation Adjuvante
2.1. Trastuzumab
2.1.1. Etude HERA – Piccart Gebhart et al
2.1.2. Etude NSABP-31 (NCCTG N9831)
2.1.3. Etude BCIRG 006. Slamon et al
2.1.4. Utilisation de trastuzumab en adjuvant dans les cancers de bas gras T1a/b N0
2.1.5. Etude ALTTO
2.1.6. Etude PHARE
3. Étude dans les situations métastatiques
3.1. Baselga et al. Phase II- 2010
3.2. Portera et al. Phase II
3.3. Baselga et al. Phase III CLEOPATRA
3.4. Dieras et al. Ib/II
3.5. Storniolo et al. Phase I
3.6. Lin et al. Phase II
3.7. Salvador et al. Phase II
3.8. Blackwell et al. Phase III
3.8. Baselga et al. 2015 – CLEOPATRA
4. Utilisation des thérapies ciblées avec d’autres chimiothérapies
4.1. Association de trastuzumab au docétaxel (taxanes)
4.2. Trastuzumab et vinorelbine
4.3. Anthracyclines
5. Utilisation en première et en deuxième ligne
5.1. Chimiothérapie avec plus ou moins du trastuzumab ou lapatinib
5.2. Chimiothérapie avec du lapatinib versus chimiothérapie + trastuzumab
5.3. Chimiothérapie avec du trastuzumab et du pertuzumab
PARTIE 4 : Perspectives thérapeutiques et non thérapeutiques
1. Essai avec l’afatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase en association à la vinorelbine
2. Le bévacizumab
3. Les inhibiteurs de mTOR : Everolimus
5. Le Neratinib
6. Essai clinique I-SPY2
7. Immune checkpoint inhibitors
8. Utilisation en Neoadjuvant Ixabepilone en association avec la carboplatine et le trastuzumab dans les cancers HER2+ opérable – Essai de phase II de institut de recherche de Sarah Cannon 2015
9. Utilisation du Lapatinib combiné avec capécitabine et la vinorelbine ou la gemcitabine chez des patientes HER2+ métastatique après l’utilisation taxane Gomez et al. 2015
10. Les biosimilaires du trastuzumab
11. Apports des cellules souches cancéreuses dans les thérapies anti-HER2 Selon Shah et Osipo 2016
12. BOLERO : association de l’everolimus avec le trastuzumab et paclitaxel en première ligne de traitement, phase 3 randomisée. D’après Sara A hurvit
13. Développement de cible à base d’oligonucléotide
14. l’importance des facteurs prédictifs à la réponse au traitement par chimiothérapie
Conclusion
Table des illustrations et des tableaux
Bibliographie
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