Soutenance mémoire
Lupus induits médicamenteux
Les syndromes lupiques induits par les médicaments représentent environ 10% des lupus. Ainsi, l’apparition d’un lupus doit systématiquement faire rechercher une cause médicamenteuse (30).
Aspect clinique
Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont articulaires.
Les signes cutanés et la fièvre sont assez rares. Ils sont le plus souvent évocateurs de lupus, même si des aspects trompeurs tels qu’un syndrome de Sweet sont possibles.
Les épanchements pleuraux ou péricardiques sont assez fréquents.
Physiopathologie
Les hypothèses physiopathologiques sont diverses, mais aucune n’est pleinement satisfaisante. Des travaux récents suggèrent que des mécanismes épigénétiques et, en particulier, la modification de la méthylation de l’ADN des cellules T peuvent jouer un rôle important dans la pathogénie du lupus induit. La modification biochimique de la chromatine peut affecter l’expression des gènes.
Ces modifications englobent la phosphorylation, l’acétylation et la ribosylation de l’ADN des histones, mais aussi la méthylation de l’ADN. La modification de la méthylation de l’ADN des cellules T induit une auto – réactivité des cellules T et une altération de l’expression de leur gènes, puis une activation des cellules B et une interaction des cellules T auto – réactives avec les macrophages autologues qui meurent en suite par apoptose (32).
ALLERGIES MEDICAMENTEUSES ORGANO- SPÉCIFIQUES
Réactions cutanées
On regroupe sous le terme de réaction cutanée aux médicaments d’origine immunoallergique les toxidermies nécessitant une sensibilisation immunologique spécifique à un médicament (18).
Ces réactions cutanées aux médicaments ont des signes très divers, souvent à type d’éruption (34).
Urticaire
L’urticaire peut être le symptôme majeur des réactions d’intolérance immunoallergique au médicament administré (35/36).
Aspect clinique
L’urticaire est une réaction inflammatoire de la peau qui se manifeste par une éruption papulo-oedèmateuse prurigineuse qui ressemble à des piqûres d’orties : « c’est rouge, c’est gonflé et ça gratte ». Les lésions sont de taille et de nombre variables (figure 1) (36).
Classiquement, la lésion primaire évolue en quelques heures vers une extension centrifuge et un éclaircissement central avec une collerette externe dessinant alors des arabesques typiques. La fugacité des plaques sur moins de 24h est caractéristique del’urticaire (37).
Physiopathologie
L’œdème de Quincke médié par les IgE est une réaction de type I selon la classification de Gell et Coombs, due à une production d’IgE spécifique d’un allergène médicamenteux (34).
Médicaments responsables
Les médicaments responsables de l’œdème de Quincke sont essentiellement (37) : les pénicillines, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les sulfamides, les analgésiques, les myorelaxants, les antipyrétiques.
Traitement
Le traitement de l’angio-œdème isolé, sans signes de gravité, repose sur l’administration de corticoïdes et d’anti-histaminiques per-os ou par voie intramusculaire, suivie d’une surveillance de quelques heures (37).
Exanthème maculo-papuleux
L’exanthème maculo-papuleux et la plus fréquente des éruptions cutanées médicamenteuses (18/34/39).
Aspect clinique
L’exanthème débute le plus souvent aux coudes, aux genoux et au tronc , puis s’étend progressivement au reste du tégument en 3 à 5 jours. Les lésions sont maculopapuleuses, par endroit urticariennes, de coloration rose- rouge, parfois légèrement purpiriques, notamment aux membres inférieurs.
L’association des différentes lésions explique le caractère très polymorphe souvent observé. Les limites sont engénéral imprécises avec parfois une disposition scarlatiniforme en larges plaques, morbiliforme à petits éléments, ou encore roséoliforme. Une fièvre et un prurit peuvent être associés ainsi qu’une hyper-éosinophilie sanguine modérée (figure 3 et 4) (10/36/44).
Il faut systématiquement chercherdes signes de gravité associés :
– œdème du visage, extension (érythrodermie), atteinte poly-systémique clinique et/ou biologique (ganglions, poumons, système nerveux, foie, rein..), hyper-éosinophilie supérieure à1500/mm³, lymphocytes hyperbasophiles ;
– érosions muqueuses, décollement cutané avec signe de NIKOLSKY, atteinte polysystémique ;
– apparition de pustules microbiennes non folliculaires, évoquant une pustuleuse exanthématiqueaiguë généralisée.
Physiopathologie
L’exanthème maculo-papuleux induit par les médicaments est dû à une hypersensibilité cellulaire retardée à un médicament avec une réponse lymphocytaires T (56/57).
C’est une sous – population lymphocytaire spécifique ( CD8+ HLDR+ ) qui est responsable des lésions cliniques avec production d’interleukine 2 et d’interféron y (58).
Physiopathologie
Ce sont des toxidermies graves entraînant une nécrose des kératinocytes par apoptose (41).
Il s’agit d’une hypersensibilité à transmission cellulaire comme en témoigne la présence de macrophages etde lymphocytes TCD8+ activés dans l’épiderme. De ce fait, l’épiderme et l’épithélium des muqueuses pourraient être la cible de la réaction cytotoxique parce que le médicament (ou l’un de ses métabolites) se combinerait à une molécule de membranes des celluleskératinocytaires (41/45).
Médicaments responsables
Les principaux médicaments incriminéssont (46) : les sulfamides antibactériens, les anti-inflammatoires non steroidiens de la famille des oxicams, les anticomitiaux, l’allopurinol et les anticonvulsivants.
Traitement
Il faut interrompre tous les médicaments qui peuvent être imputables dans le déclenchement de ces deux syndromes. Un retard d’interruption du médicament responsable s’accompagne d’une gravité accrue. Lorsque le décollement est déjà très étendu, les perfusions de fortes doses d’IgE pourraient être bénéfiques en bloquantl’apoptose par inhibition de l’interaction fas/fas ligand (46/48).
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash With Eosinphilia and Systémique Symptômes) se réfère à uneréaction cutanéosystémique retardée et grave à un médicament. C’est une toxidermie grave potentiellement mortelle (49/50/51).
Aspect clinique
Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse est caractérisé par une éruption érythèmato-papuleuse, parfois pustuleuse, fébrile, survenant 2 à 6 semaines après le début du traitement, associée très souvent à un œdème du visage, des adénopathies multiples et des perturbationsbiologiques (éosinophilie circulante, cytolyse hépatique) (figure 7).
Ce tableau peut se compliquer d’une atteinte rénale, hépatique, pulmonaire, ou myocardique faisant la gravité de ce syndrome.
En général le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse se traduit le plus souvent par une triade : eruption cutanée, atteinte uni ou multiviscérale, anomalies hématologiques.
Physiopathologie
La pathogénie du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse n’est pasencore élucidée. L’hypothèse d’une anomalie de la production et de la détoxification du médicament incriminé sur un terrain génétiquement prédisposé (sujet noir, phénotype acétyleur lent) est celle qui est le plus souvent retenue, surtout avec les sulfamides et les anti-convulsivants (52).
Une autre hypothèse concerne les patients VIH-positifs et les patients atteints de cancer, chez lesquels le risque de développement d’une toxidermie médicamenteuse est plus élevé. Ces patients auraient des taux plasmatiques élevés de glutamates et une baisse des taux de cystéine et de glutathions intercellulaires (51/55).
Plus récemment, une réaction d’activation ou une primo-infection de virus herpes de type 6 a été incriminée comme cofacteur dans la survenue dusyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse.
Phase afférente : phase de sensibilisation
L’haptène ayant pénétré l’épidermeest internalisé par des cellules dendritiques appelées cellules de langerhans. Celles-ci associent alors l’haptène en surface à des molécules du complexe majeur d’histocomptabilité de classe I et II. Certaines cytokines sont produites. Ces cellules migrent alors vers les ganglions régionaux et entrent en contact avec les lymphocytes T des régions paracoticoles, sous l’action de l’interleukine 1(IL1) et de diverses lymphokines, les lymphocytes T spécifiques de l’haptène lié à la molécule de classe. Ilsprolifèrent et se dispersent dans l’organisme, plus spécialement dans la peau.
Phase efférente : phase de révélation
C’est le déclenchement de l’eczéma de contact. Lors d’un nouveau contact avec l’haptène, celui-ci sera de nouveau présenté par les cellules de langerhans aux lymphocytes T.Mais cette fois, cette rencontre pourra se faire dans le derme, c’est à-dire sur place. De plus en plus de cellules seront attirés par les médiateurs cellulaires et amplifieront la réaction inflammatoire qui se traduira alors par l’eczéma. Chez un sujet sensibilisé, cette réaction s’opère environ en 48 heures.
Vasculite leucocytoclasique
La vasculite leucocytoclasique ou encore vasculite d’hypersensibilité ne représente qu’une faible part de l’ensemble des manifestations d’allergies médicamenteuses.
Elle intéresse les petits vaisseaux du derme et notamment les veinules post-capillaires (67).
Aspect clinique
La vasculite leucocytoclasique se présente cliniquement sous la forme d’un purpura palpable, en général situé sur les membres inférieurs (zones déclives). Il s’agit en fait d’une atteinte inflammatoire des petits vaisseaux, habituellement limitée à la peau (50% des cas), mais pouvant s’étendre à d’autres organes. Les lésions cutanéespeuvent évoluer sous la forme de vésicules, de nodules, d’ulcérations ou denécroses superficielles. Leur taille peut varier : d’une tête d’épingle à plusieurs centimètres, généralement de l’ordre d’un à deux centimètres. Durant la phase aiguë, on peut voir apparaître un rash (souvent prurigineux), parfois des oedèmes des membres inférieures, ou des symptômes (fièvre, fatigue, douleurs abdominales, arthralgies).
L’évolution de la lésion se fait dansle sens d’une nécrose des tissus conjonctifs du derme, d’origine ischémique (67/68).
Physiopathologie
Il s’agit d’une réaction de type III de la classification de Gell et Coombs due à des dépôts de complexes immuns circulants dans la peau ou dans les membranes filtrantes (rein). Les complexes immuns vont se déposer dans les petits vaisseaux cutanés des zones déclives. Cela entraîne une libération de substances vaso-actives qui permettent un passage des complexes immuns circulant en dehors du vaisseau avec attraction des polynucléaires vers les espaces périvasculaires (69/70).
Thrombocytopénie
La thrombocytopénie est isolée, souvent extrême, inférieure à 30000 plaquettes/mm 3 , le plus souvent à 10000/mm 3 , asymptomatique ou compliquée de manifestations hémorragiques mineurs (purpura pétéchia) ou graves (hémorragie muqueuses, viscérales, cérébro-méningées).
Physiopathologie
Les différentes héparines peuvent induire chez certains patients une réaction allergique qui se traduit par une thrombocytopénie,et paradoxalement par des thromboses. Cette allergie est appelée HIT-2 (Heparin Induced Thrombocytopenia type 2), par opposition aux thrombocytopénie non immunologique (HIT-1). Dans les HIT-2,une chute des plaquettes d’au moins 50% se produit habituellement entre le 5 ème et le 14 ème jours du traitement dont elle impose l’arrêt immédiat. Cette chute résulte d’une activation plaquettaire intense par des complexes immuns, dont l’anticorps est dirigé contre l’héparine couplée au facteur plaquettaire IV endogène. Ces complexes lèsent aussi les cellules endothéliales, augmentant ainsi le risque thrombotique (74/75).
Hépatites cytolytiques
Dans le cas d’une atteinte hépatocellulaire, où les lésions essentielles se résument à une nécrose du tissu, il peut s’agir d’une hypersensibilité de type III, mettant en jeu la formation de complexes solubles Antigéne-Anticorps, ou d’unehypersensibilité de type mettant en jeu les lymphocytes T thymodépendants, sensibilisés au médicament (5/79).
Hépatites cholestatiques
Dans le cas d’une atteintecholestatique, où l’atteinte des voies biliaires est dominante, une hypersensibilité de type IIest probable, avec fixation d’anticorps circulant, en général les IgG, sur les hépatocytes devenues antigéniques par fixation du médicament ou l’unde ces métabolites.
La formation du complexe antigéne-anticorps en présence du complément provoque la lyse cellulaire (5/79).
Médicaments responsables
Les principaux médicaments responsables d’hépatite d’origine immunoallergique figurent aux Tableaux IX et X (79/80)
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES SUR L’ALLERGIE MEDICAMENTEUSE
1- DEFINITION DE L’ALLERGIE MEDICAMENTEUSE
2- MECANISMES DE L’ALLERGIE MEDICAMENTEUSE
2-1- Mécanismes pathogéniques
2-1-1- Médicaments de poids moléculaire élevé
2-1-2- Médicaments de poids moléculaire faible
2-2- Mécanismes physiopathologiques
2-2-1- Réaction de type I
2-2-2- Réaction de type II
2-2-3- Réaction de type III
2-2-4- Réaction de type IV
3- FACTEURS DERISQUE
3-1- Modalités d’administration du médicament
3-1-1- Voies d’administration
3-1-2- Durée de traitement et posologie
3-1-3- Associations médicamenteuses
3-2- Terrain atopique
3-3- Age – Sexe
3-4- Etat immunitaire du sujet
4- MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’ALLERGIE MEDICAMENTEUSE
4-1- Allergies médicamenteuses généralisées
4-1-1- Choc anaphylactique
4-1-2- Maladie sérique
4-1-3- Lupus induits médicamenteux
4-1-4- Fièvre médicamenteuse
4-2- Allergies médicamenteuses organo- spécifiques
4-2-1- Réactions cutanées
4-2-1-1- Urticaire
4-2-1-2- Angio-œdème
4-2-1-3- Exanthème maculo-papuleux
4-2-1-4- Syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell
4-2-1-5- Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
4-2-1-6- Érythème pigmenté fixe
4-2-1-7- Eczéma de contact
4-2-1-8- Photo –allergie
4-2-1-9- Vasculite leucocytoclasique
4-2-2- Manifestationshématologiques
4-2-2-1- Agranulocytose
4-2-2-2- Thrombocytopénie
4-2-2-3- Anémie hémolytique
4-2-3- Manifestations hépatiques
4-2-3-1- Hépatites cytolytiques
4-2-3-2- Hépatites cholestatiques
4-2-4- Manifestationspulmonaires
4-2-4-1- Pneumopathies interstitielles subaiguës
4-2-4-2- Pneumopathies à éosinophiles
4-2-4-3- Pneumopathies aiguës
4-2-5- Manifestations rénales
5- DIAGNOSTIC DE L’ALLERGIE MEDICAMENTEUSE
5-1- Interrogatoire
5-2- Méthode de l’imputabilité
5-2-1- Imputabilité intrinsèque
5-2-2- Imputabilité extrinsèque
5-3- Exploration allergologique
5-3-1- Tests mettant en évidence un mécanisme réaginique
5-3-2- Mise en évidence d’anticorps non IgE
5-3-3- Tests mettant en évidence une réponse cellulaire
5-3-4- Tests photo biologiques
5-3-5- Tests de provocation
6- CONDUITE À TENIR
6-1- Prévention
6-2- Traitementcuratif
6-3- Accoutumance médicamenteuse
6-4- concept d’allergovigilance
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1- CADRE ET OBJECTIFS DE L’ETUDE – MATERIEL ET METHODES
1-1-Cadre de l’étude
1-2- Objectifs del’étude
1-2-1- Objectif principal
1-2-2- Objectifs spécifiques
1-3- Matériel
1-3-1- Critères d’inclusion
1-3-2- Critères d’exclusion
1-4- Méthodes
1-4-1- Fiche de déclaration des EIM
1-4-2- Traitement des données
2- RESULTATS
2-1- Prévalence annuelle des allergies médicamenteuses notifiées au CNPV
2-2- Evolution des déclarations des allergies
2-3- Fréquence de l’allergie médicamenteuse en fonction de l’âge et du sexe
2-3-1- Réparation selon l’âge
2-3-2- Répartition selon le sexe
2-4- Répartition selon les classes thérapeutiques des médicaments impliqués
2-5- Répartition selon les formes cliniques colligées
2-6- Répartition selon le typede la toxidermie
2-7- Répartition selon la voie d’administration
2-8- Répartition selon la gravité
2-9- Evolution des différentes formescliniques
2-10- Imputabilité des cas cliniques
3- DISCUSSIONS
CONCLUSION
RESUME
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUE
ANNEXE
