Alkylation de Friedel-Crafts entre les pyrroles non protégés et les acrylamides chiraux

Depuis toujours les chimistes organiciens ont eu à relever de nombreux défis. La complexité croissante des cibles synthétiques pousse les chercheurs à chercher en permanence de nouvelles méthodologies de synthèse permettant l’obtention de ces composés par des voies les plus courtes, économiques et sélectives possibles à partir de précurseurs simples, définissant ainsi le concept de synthèse idéale .

La méthodologie de synthèse est un des éléments essentiels de cette quête de l’idéalité et fait partie intégrante du paysage de la synthèse organique telle que nous la connaissons aujourd’hui . Bien que depuis l’essor de la chimie organique, à la fin du 19ème siècle, l’émergence de nouvelles réactions fut considérable, le domaine de la méthodologie de synthèse reste en expansion et permet des réactions de plus en plus économiques, tolérantes et éco-compatibles.

Parmi ces nouvelles méthodes, celles permettant la création de liaisons carbone-carbone ont représenté des avancées considérables en synthèse organique. Les pionniers de la majorité de ces réactions en ont été récompensés par la plus haute distinction scientifique qu’est le prix Nobel. Nous retrouvons par exemples les travaux de Grignard qui a ouvert la voie de la chimie organométallique, ceux de Olah, spécialiste des carbocations ou encore la chimie radicalaire dont Gomberg est à l’origine. Nous retrouvons également l’ensemble des réactions péricycliques comme les cycloadditions de type Diels-Alder ou plus récemment des cycloadditions [2+2] se produisant lors de métathèse d’oléfines.

Dans les réactions permettant la création de liaisons C-Csp , le contrôle de lastéréochimie est un enjeu majeur. Différents approches pouvant permettre l’obtention de composés énantiomériquement purs ont été envisagées. L’une de ces approches est la résolution de mélange racémique par chromatographie ou cristallisation. Une seconde méthode utilise un précurseur appelé pool chiral dont la stéréochimie est connue pour réaliser la synthèse du composé souhaité. Enfin la synthèse asymétrique permet le contrôle de la configuration du centre créé en utilisant des auxiliaires ou ligands chiraux.

C’est dans cette logique de recherche de nouveaux outils synthétiques économiques et tolérants que s’inscrivent ces travaux de thèse. L’objectif de ces derniers est l’étude de la réactivité de deux composés dérivés d’acides aminés utilisés pour la création de nouvelles liaisons carbone-carbone . La réactivité en β d’acrylamides chiraux dans les réactions d’alkylation de pyrrole de type Friedel-Crafts sera étudiée au cours du premier chapitre. Le second chapitre sera consacré à la synthèse et l’étude de la réactivité en α des dérivés d’acrylamides chiraux portant un motif allyltriméthylsilane conjugué, dans les réactions d’allylation.

Alkylation de Friedel-Crafts entre les pyrroles non protégés et les acrylamides chiraux

Le rôle majeur de la protéine dans les processus physiologiques (catalyse, reconnaissance moléculaire) conduit à rechercher en permanence des architectures moléculaires capables de mimer leurs homologues naturels et ainsi permettre la compréhension de certains phénomènes liés de façon étroite à l’organisation structurale de ces protéines. Parmi les différentes organisations possibles, se trouvent les structures de type feuillets, caractérisées par l’établissement de liaisons hydrogène entre deux chaînes peptidiques liées entres elles par un espaceur. Bien qu’ils représentent une des trois structures secondaires les plus souvent rencontrées dans les structures biologiques, les feuillets β sont encore peu étudiés .

Différentes structures ont été utilisées comme espaceur pour induire l’établissement de structures secondaires comme les feuillets β. Parmi ces exemples, nous retrouvons les structures de type polyrurées (A) dont la présence de liaisons hydrogènes intramoléculaires entre deux urées permet un alignement des chaînes peptidiques sous la forme de feuillets parallèles. Gellman a utilisé le 1,2-cis-cyclohexane dicarboxamide (B) pour orienter des séquences peptidiques sous forme de feuillets β-parallèles. Un dernier exemple d’espaceur est celui de Nowick décrivant l’utilisation de structures dérivées du dibenzofurane (C). Ce type de composé permet l’obtention de structures secondaires de type feuillets β anti parallèles.

Nous envisageons d’étudier le cas du pyrrole comme espaceur en raison de sa structure plane ainsi que ses deux positions nucléophiles. De plus l’atome d’azote de ce composé peut permettre de réaliser des aménagements fonctionnels. Les enchaînements peptidiques seront incorporés sur le noyau pyrrolique via une espèce électrophile permettant la création d’une liaison carbone-carbone .

Notre choix s’est porté sur les acrylamides chiraux dérivés d’acides aminés ou de structures polypeptidiques. Malgré leur fonctionnalité, ces espèces électrophiles de type accepteurs de Michael sont peu utilisées pour la création de liaisons C-C. Ce premier chapitre sera consacré à l’étude de la réactivité en β de ces composés.

La méthodologie de synthèse développée dans cette partie est une variante de la réaction de Friedel-Crafts permettant la création de liaisons Csp2 -Csp3 entre un composé hétéroaromatique et un accepteur de Michael, dans notre cas des composés pyrroliques et des acrylamides chiraux (Schéma 4). Cette addition catalysée par les acides de Lewis sera exclusivement étudiée dans le cas de pyrroles non-protégés. Au cours de ces travaux, nous étudierons plusieurs aspects de cette réaction comme la compatibilité des structures peptidiques complexes ainsi que la diastéréosélectivité dans le cas d’acrylamides substitués. Nous sous intéresserons également aux différents activateurs permettant cette réaction ainsi qu’aux limites de celle-ci.

Généralités

Les acrylamides

Réactivité des acrylamides

Les acrylamides sont les dérivés α,β-insaturés d’amides. Bien que ce soient des composés chimiques simples, ils possèdent des propriétés remarquables. Malgré le fait que la toxicité de certains membres de cette famille soit avérée, leur usage reste répandu dans de nombreux domaines. L’un des exemples les plus connus est son utilisation en tant que monomère dans des réactions de polymérisation. Les polyacrylamides ainsi obtenus trouvent des applications dans le domaine agricole, en tant qu’additifs dans les herbicides, et environnemental où ils sont utilisés comme agents d’épuration de l’eau. Ces polymères sont également utilisés en biochimie comme matrice dans la séparation des protéines par électrophorèse. La double liaison présente sur ce composé permet de nombreuses transformations chimiques comme les additions 1,4, les réactions de métathèse ou encore les cycloadditions .

Bien que cette structure ne soit pas présente naturellement dans l’organisme humain, il a été récemment montré que certaines bactéries produisent des acrylamides d’acides aminés, certaines séquences d’ADN de leur génome codant notamment pour des motifs N-acryloylLysine. Nous retrouvons le motif acrylamide dans certaines substances naturelles comme la Geldanamycine présentant des activités antibiotiques, ou la Syringoline A, anticancéreux prometteur .

Dans nos travaux, nous utiliserons la réactivité des acrylamides dérivés d’amino esters. Ces derniers sont obtenus rapidement par traitement des amino esters, ou peptides correspondants par le chlorure d’acryloyle. Malgré la grande fonctionnalité de ce type d’acrylamide, leur utilisation n’a que très peu été rapportée dans littérature .

Réactivité du pyrrole vis-à-vis d’électrophiles 

Le pyrrole est un composé aromatique à 6 électrons π. Le doublet électronique porté par l’atome d’azote participe à l’aromaticité et rend ce dernier peu basique. En effet, il a été montré qu’en milieu acide, la protonation s’effectue préférentiellement sur les atomes de carbone, et est thermodynamiquement favorisée sur le carbone de la position 2, donnant deux cations où la charge reste localisée sur l’atome d’azote. Les pKa pour la protonation en C2 , en C3 et sur l’atome d’azote sont estimés respectivement à -3,8, -5,9 et -10,0 .

La basicité des composés pyrroliques substitués est directement reliée à la nature des groupements introduits. L’introduction de groupements donneurs augmente le caractère πexcédentaire du pyrrole et par conséquent, sa basicité. Ainsi, le 2,4 diméthyl-3-éthylpyrrole présente un pKa estimé à +3,75. De façon inverse, l’introduction d’un groupement électroattracteur défavorise la protonation du pyrrole. En se basant sur ses observations expérimentales, Mayr développa une échelle de nucléophilie concernant un grand nombre de composés, en particulier les pyrroles pour lesquels une corrélation directe entre les paramètres de nucléophilie N et leurs pKa a été établie .

Table des matières

Introduction générale
CHAPITRE 1 : Alkylation de Friedel-Crafts entre les pyrroles non protégés et les acrylamides chiraux
I. Généralités
I.1. Les acrylamides
I.1.1. Réactivité des acrylamides
I.1.2. Additions conjuguées sur les acrylamides
I.2. Réactivité du pyrrole vis-à-vis d’électrophiles
II. Alkylation de Friedel-Crafts de type 1,4 en série hétérocyclique
II.1. La réaction de Friedel-Crafts et sa version 1,4
II.2. Alkylation de Friedel-Crafts d’hétérocycles en version 1,4
II.2.1. Alkylation de furanes en version 1,4
II.2.2. Alkylation de thiophènes en version 1,4
II.2.3. Alkylation d’indoles en version 1,4
II.3.1. Alkylation de pyrroles en version 1,4
II.3.2. Alkylation énantiosélectives de pyrroles
III. Alkylation de Friedel-Crafts de type 1,4 utilisant les acrylamides chiraux
III.1. Un cas simplifié : le 2,4-diméthyl-3-éthylpyrrole
III.1.1. Etude des paramètres de la réaction
III.1.2. Mécanisme réactionnel proposé
III.1.3. Cas des peptidoacrylamides
III.2. Cas du pyrrole simple
III.2.1. Etude des paramètres de la réaction
III.2.2. Optimisation de la réaction de monoalkylation
III.2.3. Optimisation de la réaction de dialkylation
III.2.4. Mécanisme réactionnel proposé
III.2.5. Cas des peptidoacrylamides
III.2.6. Synthèse de pyrrolo-bis-amides non symétriques
IV. Diastéréosélectivité de la réaction de Friedel-Crafts
IV.1. Diastéréosélectivité dans le cas d’acrylamides substitués
IV.1.1. Cas des acrylamides substitués en position α ou β
IV.1.2. Cas des acrylamides β,β-disubstitués
IV.2. Diastéréosélectivité dans le cas des acrylamides cycliques
IV.2.1. Synthèse de lactames insaturés par métathèse cyclisante
IV.2.2. Alkylation de Friedel-Crafts utilisant les γ-lactames insaturés
IV.2.3. Alkylation de Friedel-Crafts utilisant les δ-lactames insaturés
V. Etude de la structuration du pyrroloamide tripeptidique 43b
IV. Conclusion
CHAPITRE 2 : Synthèse et réactivité des composés de type γ-silylbut-2-ènamides
I. Les allylsilanes et la réaction d’allylation
I.1. Les complexes de type allylmétaux chiraux
I.2. Allylations stéréosélectives utilisant les allylsilanes
I.3. Allylations promues par les ions fluorures
I.4. Synthèse des allylsilanes
II. Réactivité des composés de type γ-silylprop-2-ènamides dans les réactions d’allylations diastéréosélectives
II.1. Synthèse des composés de type γ-silylbut-2-ènamides
II.1.1. La métathèse d’amides
II.1.2. Synthèse d’allylsilanes fonctionnalisés
II.2. Les allylsilanes portant des auxiliaires chiraux
II.2.1. Utilisation d’auxiliaires aminés
II.2.2. Utilisation des oxazolidinones d’Evans
II.3. Utilisation d’allylsilanes dérivés d’aminoesters
II.3.1. Choix de l’activateur
II.3.2. Etude des paramètres de la réaction
II.3.3. Modèle proposé pour la réaction d’allylation
II.3.4. Influence de la chaîne latérale
II.4. Cas des aldéhydes chiraux: étude du transfert de l’information chirale
II.5. Cas des aldéhydes α-aminés
III. Méthodologie de synthèse d’α-hydroxyamides
III.1. Synthèse d’α-hydroxyamides β,γ-insaturés
III.2. Fonctionnalisation d’α-hydroxyamides par métathèse croisée
IV. Synthèse totale du symbioramide et de ses isomères
IV.1. Rétrosynthèse envisagée
IV.2. Les synthèses totale du symbioramide
IV.3. Synthèse totale du symbioramide
V. Conclusion
Conclusion générale et perspectives
I. Conclusion
II. Perspectives
Experimental Section
I. General informations
I.1. Solvents and reagents
I.2. Purification
I.3. Analysis
II. Procedures
II.1. General procedures A-B for acrylamides synthesis
II.2. General procedures C-E for unsaturated lactams synthesis
II.3. General procedures F-I for Friedel-Crafts alkylation
II.4. General procedures J-K for cross metathesis
II.5. General procedure L : TBAF promoted allylation
II.6. General procedure M : α-hydroxyamides synthesis
II.7. Miscellaneous procedures
III. Characterization
III.1. Acrylamides
III.2. Unsaturated lactams
III.3. Pyrroloamides
III.4. γ-silylbut-2-enamides
III.5. Aldehydes
III.6. β-hydroxyamides
III.7. α-hydroxyamides
III.8. Symbioramide
Conclusion générale
Index des structures
Références bibliographiques
Annexes

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