Agents initiateurs d’uvéite 

Agents initiateurs d’uvéite 

Initiation et perpétuation de la réaction auto-immune
Mimétisme moléculaire

Il s’agit d’une réactivité croisée entre deux molécules partageant des épitopes communs ou similaires bien que provenant de gènes différents. Elle est basée sur la possibilité théorique que des séquences similaires, partagées par un antigène du soi (antigène 1) et un autre antigène (antigène 2), sont suffisantes pour résulter en une activation croisée de cellules B ou T par l’antigène 2.L’antigène 2 peut être dérivé d’un organisme pathogène ou appartenir au CMH du soi. Dans le premier cas de figure, l’entrée du pathogène porteur de cet antigène va déclencher une réponse immunitaire forte. Le mimétisme moléculaire signifie que la réponse immunitaire, d’abord dirigée contre l’agent infectieux, se dirige faussement, après élimination de celui-ci, vers un épitope appartenant au tissu de l’hôte (tissu oculaire lors d’URE), et similaire au premier (THURAU et al., 1997, d’après DEEG, 2008).L’induction d’une maladie auto-immune par mimétisme moléculaire entre un épitope linéaire d’un agent infectieux et une protéine de l’hôte a été démontrée lors d’URE, en particulier lors de leptospirose.En effet, une réactivité croisée entre des lysats de leptospire et la cornée, le cristallin et le corps ciliaire équins ont été rapportées lors d’URE (LUCCHESI et PARMA, 1999 ; LUCCHESI et al., 2002 ; PARMA et al., 1992 d’après DEEG, 2008 ; VERMA et al., 2005).
Deux lipoprotéines de la membrane interne de Leptospira intervenant dans ce phénomène de mimétisme moléculaire ont même été identifiées : ce sont LruA et LruB (VERMA et al., 2005).
Le deuxième cas de figure est illustré par une étude de l’équipe de DEEG. Puisque les lymphocytes des chevaux atteints d’URE prolifèrent fortement en réponse au peptide B27PD, qui est dérivé des antigènes du HLA-B associés à l’uvéite chez l’homme, un mécanisme similaire de mimétisme moléculaire entre un peptide du CMH du soi et un peptide d’un auto-antigène rétinien pourrait également être envisagé chez le cheval (DEEG et al., 2001).
Dans beaucoup de désordres auto-immuns, les infections ont été envisagées comme éléments déclencheurs, soit par mimétisme moléculaire avec un antigène du pathogène, ou par un effet d’activation de voisinage (« bystander effect ») dû à la stimulation immunitaire systémique ou locale par le pathogène.

Dommages tissulaires de voisinage

En conséquence de l’inflammation, de la réponse immunitaire primaire, ou de l’effet cytotoxique d’agents infectieux intraoculaires, la rupture traumatique des cellules crée une libération locale d’antigènes intracellulaires, cryptiques, entraînant probablement la synthèse d’auto-anticorps (HABIN, 1994, d’après GILGER, 2002).De plus, les lymphocytes, durant leur développement, ne sont pas mis en présence de certains antigènes du soi, séquestrés précocement lors du développement embryonnaire, comme par exemple, les antigènes cristalliniens. Des dommages causés à cette structure, révélant la présence de ces auto-antigènes qui pourraient alors être reconnus par les lymphocytes, initieraient une réponse auto-immune (BEGON, 2003).
Les agents infectieux ne feraient probablement qu’activer l’URE, tandis que les autoantigènes perpétueraient la maladie, soit par leur expression constante, soir par le phénomène d’extension d’épitopes.

Une expression constante à augmentée des autoantigènes lors d’URE:

Les attaques d’URE évoluent, la plupart du temps, vers une phtisie bulbaire et une cécité. Une énucléation est alors nécessaire, bien qu’il soit évident d’après les données d’histopathologie que les structures exprimant majoritairement les auto-antigènes, telles que la matrice d’interphotorécepteurs (site exprimant l’IRBP), ou les segments externes des photorécepteurs (site exprimant l’IRBP et l’antigène S) sont complètement détruites (DEEG et al., 2002a).Il a été montré que les auto-antigènes rétiniens majeurs sont exprimés dans des quantités constantes (cRALBP, Ag S), voire augmentées (IRBP) (DEEG et al., 2007a), et peuvent ainsi provoquer des rechutes d’uvéite, même chez les patients aveugles.Ceci est en contraste avec d’autres maladies auto-immunes, comme par exemple la thyroïdite d’Hashimoto chez l’homme, où l’épuisement de la source d’auto-antigènes par exérèse chirurgicale de la thyroïde stoppe les « crises » auto-immunes (CHIOVATO et al., 2003, d’après DEEG, 2008).L’expression constante voire augmentée des 3 auto-antigènes rétiniens majeurs au sein de la rétine lors d’URE est surprenante. La destruction des sites d’expression physiologique de ces protéines devrait mener à un épuisement de ces auto-antigènes au sein de l’oeil. La raison de cette expression préservée n’est pas claire, alors même que d’autres protéines photoréceptrices, telles que la rhodopsine, disparaissent, rendant la phototransduction non fonctionnelle (DEEG et al., 2007a).

Table des matières

INTRODUCTION 
I. EPIDEMIOLOGIE 
A. Prévalence 
1. En Europe
2. Aux Etat-Unis
B. Agents initiateurs d’uvéite 
1. Traumatisme
2. Infection
a) Organismes bactériens
b) Organismes viraux
c) Organismes mycosiques
d) Parasites
3. Néoplasies
4. Dysimmunité
a) Uvéites auto-immunes
b) Uvéites par hypersensibilité
C. Facteurs de prédisposition 
1. Race
2. Facteurs génétiques
a) Haplotype
b) Phénotype
3. Age
4. Sexe
5. Facteurs environnementaux
a) Conditions d’hygiène
b) Saison et climat
c) Séropositivité
d) Vaccination
II. IMMUNOLOGIE ET URE 
A. L’épisode initial d’uvéite : inflammation uvéale due à l’atteinte du privilège immunitaire intraoculaire 
B. La récurrence des uvéites : modalités de la réponse inflammatoire 
1. Une réaction inflammatoire à médiation immune
a) Au sein de l’oeil
b) Au sein de la glande pinéale
2. La réponse induite est de type Th1
3. Des mécanismes auto-immuns pour expliquer la récurrence des uvéites
a) Eléments de preuve
(1) Mise en évidence d’agents auto-réactifs
(2) Identification des auto-antigènes
(3) Induction d’une uvéite expérimental similaire à la maladie spontanée
b) Initiation et perpétuation de la réaction auto-immune
(1) Mimétisme moléculaire
(2) Dommages tissulaires de voisinage
(3) Une expression constante à augmentée des auto-antigènes lors d’URE
(4) Extension d’épitopes
4. Anomalie de la régulation de la réponse immunitaire et activation de voisinage
a) Dysfonctionnement des cellules régulatrices
b) Défaut de maintien de la barrière hémato-rétinienne
c) Un environnement pro-inflammatoire
C. Une cause majeure d’URE: Leptospira 
1. Toxicité directe par persistance intraoculaire de Leptospira
2. Synthèse possible des hypothèses auto-immunes et de la leptospirose
3. Une modulation de la réponse immunitaire par les leptospires intraoculaires
III. DIAGNOSTIC ET PRONOSTIC 
A. Clinique 
1. En phase aiguë d’uvéite
2. En phase quiescente d’uvéite
3. Dans le cadre d’une visite d’achat
B. Etiologique 
C. Différentiel 
D. Pronostic 
1. Pronostic de récidive
2. Conséquences dégénératives et cicatricielles des crises d’uvéite
a) Modifications du segment antérieur de l’oeil
b) Cataracte et luxation du cristallin
c) Synérèse du vitré
d) Rétinochoroïdite et décollement de rétine
e) Glaucome et phtisie bulbaire
3. Pronostic visuel
IV. TRAITEMENTS ACTUELS DE L’URE 
A. Gestion environnementale : mesures hygiéniques visant à diminuer l’incidence de l’URE
1. En phase active
2. En phase quiescente
B. Traitement médical 
1. Traitement usuel des phases aiguës d’uvéite : traitement symptomatique
a) Buts et principes du traitement
b) Moyens thérapeutiques
(1) Anti-inflammatoires
(2) Cycloplégiques et mydriatiques
c) Limites
2. Traitement étiologique
a) Antibiotiques
b) Immunosuppresseurs
c) Anti-parasitaires
3. Injection intra-camérale de TPA
4. Traitements alternatifs
5. Traitements au long cours de prévention des récidives : limiter les récidives
a) Traitement anti-inflammatoire
b) Injection intra-vitréenne de gentamicine
c) Vaccination « contre l’URE »
C. Traitement chirurgical 
1. Vitrectomie
a) Principe
(1) Technique chirurgicale
(2) Résultats
(a) Arrêt des récurrences
(b) Conservation de la vision
(c) Conservation du globe oculaire
(3) Complications
(4) Sélection des patients
(5) Gestion péri-opératoire
(6) Intérêts
(7) Limites
2. Implant à libération continue
a) Principe
b) Implant intra-vitréen de cyclosporine A
(1) Technique chirurgicale
(2) Résultats
(3) Complications
c) Implant suprachoroïdien de CsA (lamellaire scléral profond)
(1) Technique chirurgicale
(2) Résultats
(3) Complications
d) Implant épiscléral de CsA
(1) Technique chirurgicale
(2) Résultats
(3) Complications
e) Synthèse sur les techniques d’implantation de CsA
(1) Sélection des patients
(2) Gestion péri-opératoire
(3) Intérêts
(4) Limites
3. Enucléation/prothèse
V. PREVENTION 
A. Environnement 
B. Vaccination contre la leptospirose 
VI. PERSPECTIVES 
A. Perspectives de recherche chez le cheval 
1. Elucidation de la pathogénie de l’URE
2. Futurs outils diagnostiques
3. Perspectives thérapeutiques
B. Contribution de l’URE à la recherche sur l’uvéite auto-immune humaine 
1. L’URE, un modèle spontané d’uvéite récurrente à composante auto-immune pour l’homme
2. Intérêt de l’URE dans l’étude de la pathogénie de l’uvéite auto-immune humaine
3. Intégration du modèle de l’URE dans les essais thérapeutiques
4. Limites du modèle d’URE
CONCLUSION 
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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