Administration des antifibrinolytiques

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Antifibrinolytiques

La CEC est responsable d’une production excessive de plasmine et d’une activation de la fibrinolyse. Le taux de plasmine circulant augmente de 10-50 fois pendant la CEC. Les vitesses de formation et de dégradation de la fibrine étant équivalentes, cette situation revient à une consommation accrue de fibrinogène sans formation de caillot(20). Plusieurs moyens pharmacologiques ont été utilisés pour lutter contre cette activation exagérée de la fibrinolyse et pour réduire le saignement per et post-opératoire, le risque de reprise et le nombre de transfusion. Notamment les antifibrifibrinolytiques. Ces derniers, sont divisés en deux catégories : les analogues de la lysines (l’acide tranexamique et l’acide aminocaproïque) et un inhibiteur non spécifique des protéases (aprotinine).

L’acide tranexamique

L’utilisation d’acide tranexamique est recommandée de façon préventive en chirurgie cardiaque.(21) Il agit en se fixant sur la plasminogène et en empêchant sa transformation en plasmine. (22)
Il diminue de 46% le risque de transfusion sanguine et de 50% le risque d’hémorragie majeure ou de tamponnade, sans modification du risque thrombotique. (23) L’augmentation des doses d’acide tranexamique conduit à un accroissement du risque de convulsion. (24)

L’Aprotinine

L’aprotinine extraite du poumon de bœuf est un inhibiteur non spécifique des protéases qui agit en inhibant directement les protéases sériques, la kallicréine, la protéine C et la trypsine. Elle diminue également la réaction inflammatoire systémique et la production de TNF(25).
En 1987, D.Royston retrouvait une diminution signification des hémorragies après une chirurgie cardiaque redux.(26) Depuis, elle était couramment utilisée pour réduire la quantité de saignement lors des CEC.
Plusieurs autres travaux retrouvaient une diminution du volume de saignement, une baisse de la quantité de produit sanguin transfusé et une réduction du risque de reprise chirurgicale. (27)-(28)-(29)
Elle est connue pour inhiber la vasodilatation des artérioles glomérulaires afférentes, et majorer le risque d’insuffisance rénale post-CEC , notamment chez les patients sous IEC.(30)
Dans les travaux qui ont comparé l’aprotinine et l’acide tranexamique, il était retrouvé une efficacité inférieure de l’acide tranexamique sur le saignement et la transfusion péri-opératoire, notamment dans les chirurgies où le risque hémorragique était élevé.(31)-(32)-(33)
A partir de 2006, certaines études sont parues faisant douter de la sécurité d’utilisation de l’aprotinine comparée à l’acide tranexamique.
– L’étude de Mangano (34) parue en 2006 dans le NEJM était observationnelle et comparait également l’exacyl, l’aprotinine et l’aminocaproic acid. Elle mettait en évidence une diminution du saignement en faveur de l’aprotinine et une augmentation de l’incidence d’insuffisance rénale, de recours à la dialyse, de la survenue d’événement cardiovasculaire et d’une augmentation de la mortalité avec un effet dose dépendant.
– L’étude de Fergusson1 parue en 2008 dans le NEJM comparait l’exacyl, l’aprotinine et l’acide aminocaproïc. Elle ne montrait pas de différence de saignement entre les trois groupes mais une mortalité significativement augmentée de 2,1 % à J 30 dans le groupe aprotinine notamment de cause cardiaque.
Ces études ont conduit à la suspension de l’utilisation de l’aprotinine en 2008.
Suite à des critiques méthodologiques(35) sur l’étude de Mangano et sur l’essai BART, l’utilisation de l’aprotinine a été réévaluée par l’European Medicines Agency (EMA). L’agence conclut en 2012 que la surmortalité dans l’essai BART n’est pas liée à l’aprotinine, conduisant à la levée de suspension de l’aprotinine(36), avec comme indication AMM les pontages aorto-coronariens à risques hémorragiques.
L’association, Anesthésie Réanimation Cœur THOrax et Vaisseaux ( ARCHOTHOVA) a par la suite émis un avis d’expert en suggérant d’utiliser l’aprotinine pour des indications hors AMM, notamment les chirurgies redux hors pontage, les dissections aortiques, les endocardites infectieuses et les cœurs artificiels.(37)
L’aprotinine est recommercialisée en Europe depuis 2016 par le laboratoire Nordic Pharma.
Après la re-commercialisation, l’essai ATTACS(38), une étude avant-après a comparé ces deux molécules chez une population de pontage isolé. Elle retrouvait une diminution significative du saignement pendant les premières 24h de 163 ml et une réduction des besoins transfusionnels péri-opératoires. Il n’y avait pas de différence concernant le recours à la dialyse et la mortalité.

Objectif de l’étude

L’étude a été réalisée en partant de l’hypothèse que les chirurgies cardiaques à plus haut risque hémorragique n’étaient pas les pontages aorto-coronariens correspondant à l’indication AMM de l’aprotinine mais plutôt ceux entrant dans le cadre des indications hors AMM (notamment les dissections aortiques, les endocardites infectieuses et les chirurgies redux) et que nous pourrions montrer une différence de saignement péri-opératoire en faveur de l’aprotinine dans cette population.

MATERIEL ET METHODE

Nous avons réalisé une étude rétrospective, observationnelle et monocentrique dans le service d’Anesthésie-Réanimation de Chirurgie Cardio-Thoracique et Cardio-Vasculaire du Centre Hospitalier Universitaire de Nantes.

Population de l’étude

La population de l’étude a été sélectionnée en relevant les patients ayant une chirurgie correspondant aux indications hors AMM de l’aprotinine, notamment les dissections aortiques, les endocardites infectieuses et les chirurgies redux. Les greffes et les assistances cardiaques étaient délibérément exclues de l’étude car la fréquente nécessité d’une assistance en post-greffe et la coagulopathie qu’elles entrainent(39)pouvait perturber l’évaluation du risque hémorragique.
Les critères d’inclusions étaient :
– Âgés de 18 ans et plus
– Chirurgie cardiaque sous CEC
– Administration d’un anti-fibrinolytique (Aprotinine ou Exacyl)
– Les indications hors AMM de l ARCOTHOVA selon les types de chirurgies :
➢ Redux (hors PAC)
➢ Dissection aortique
➢ Endocardite infectieuse
Les critères d’exclusions étaient les patients mineurs, les pontages aorto-coronariens, les greffes cardiaques, les assistances, les chirurgies réalisées sans CEC, le décès sur table avant la réalisation de l’intervention.

Recueil des données

Le recueil des données a été réalisé grâce aux logiciels de saisie d’observations médicales, de paramètres biologiques et paramètres cliniques utilisés aux CHU de Nantes que sont Millenium et ICCA. Millenium était utilisé en réanimation CTCV jusqu’en 2021 où il a été remplacé par ICCA. Les patients recevant de l’aprotinine ont été intégrés grâce à l’extraction du registre NAPAR (Nordic Aprotinine Patient Registry).
Les variables per-opératoires ont été recueillies à l’aide des logiciels de surveillance per-op et de consultation d’anesthésie représentées par Pégase et Opesim. Pégase a été substitué par Opesim en 2021.
Le registre NAPaR est réalisé dans le cadre d’une étude observationnelle de sécurité, pour lequel les patients sont informés et une recherche de non opposition est réalisée.
Dans le cadre de ce travail, l’ensemble des données utilisées a été anonymisé, et un avis favorable a été mis par le GNEDS quant à l’aspect éthique sur le recueil et l’utilisations des données

Administration des antifibrinolytiques

Le choix de l’antifibrinolytique était anesthésiste dépendant. Entre 2017 et 2019, seul l’acide tranexamique était utilisable au CHU de Nantes. Entre 2019 et 2022 l’anesthésiste pouvait choisir entre l’un ou l’autre.
L’acide tranexamique était administré à la dose de 10 à 30 mg/kg (dose de charge intraveineuse et ajout dans le priming de la CEC) puis un entretien à 10 mg/kg/h.
Pour l’aprotinine, les patients recevaient une dose de charge de 1 MUIK intraveineuse, une dose de 1 MUIK dans le priming de le CEC puis un entretien à 0,25 MUIK/h.

Critères de jugement

Le critère de jugement principal était le score UDPB binarisé (haut si > 2 et bas si < 3).
Les critères de jugement secondaires étaient :
➢ La mortalité à J7 et J30
➢ Le nombre de PSL transfusé à J7 et J 30
➢ La nécessité de recourir à la dialyse en post-opératoire
➢ La nécessité d’une reprise chirurgicale pour hémostase.
➢ La durée de séjour post-opératoire

Analyse statistique

Pour décrire la distribution des variables d’intérêt, les variables quantitatives sont exprimées en moyenne, écart-type ou en écart interquartile. Les variables qualitatives sont présentées en pourcentage.
La comparaison des caractéristiques a été réalisée avec un test de Student pour les variables continues gaussiennes, un test de Mann-Whitney-Wilcoxon pour une variable continue non gaussienne et un test de Fischer pour les variables qualitatives.
Le score de propension a été calculé sur un modèle de régression logistique avec comme variable à expliquer le groupe ATX vs APT et comme variables explicatives :
• L’âge
• La surface cutanée et l’IMC
• Le ratio protamine/héparine
• La température minimale per-op
• La présence d’un diabète
• La FEVG
• Le caractère redux de la chirurgie
• La durée de la CEC
• Le caractère urgent/pressé de la chirurgie
• La présence d’une anticoagulation curative pré-op
Les deux groupes ont été comparés après appariement par le score de propension, sur le score UDPB binarisé (haut si > 2 et bas si < 3) avec une régression logistique conditionnelle sur les paires de patients ATX – APT matchés. L’intervalle de confiance à 95% de l’odds ratio a été calculé en utilisant la méthode du Bootstrap. La survie a été estimée à l’aide de la méthode de Kaplan Meier. Les analyses ont été faites à l’aide du logiciel R version 4.0.4.

RESULTATS

Sur la période d’avril 2019 à mars 2022, 127 patients ont été inclus dans le groupe Aprotinine. Dans le groupe Exacyl, la période d’inclusion était plus longue et s’étendait de Mars 2017 à Mars 2022, et comprenait 231 patients. Après appariement sur le score de propension il restait 119 patients dans les deux groupes.

Caractéristiques de la population

Concernant les caractéristiques cliniques, (Tableau 1) les deux groupes étaient majoritairement équilibrés. Il y avait une différence significative sur la présence d’une BPCO (8,4 % vs 0,8%, p = 0,014). La proportion de patients sous amines préopératoire était équilibrée 3,1% vs 6,1% (p = 0,341)
A propos des caractéristiques biologiques, les deux groupes étaient comparables. Le taux d’hémoglobine était de 12,6 g/dl vs 12,2 g/dl et le taux de plaquettes de 230 G/L vs 226G/L. Il n’y avait également pas de différence sur les chiffres de fibrinogène et de TP pré-op. Le taux de créatininémie était en moyenne de 86,5 micromol/l dans les deux groupes (p = 0,671) (Tableau 2)

DISCUSSION

Il existe plusieurs études comparant l’aprotinine et l’acide tranexamique en chirurgie cardiaque, mais la plupart s’intéressent à une population où les pontages sont prépondérants. Peu d’études se focalisent sur les chirurgies cardiaques à plus haut risque hémorragique comme les dissections aortiques, les endocardites ou les rédux. Nous ne retrouvons pas de différence sur le score UDBP binarisé entre l’utilisation d’aprotinine ou d’acide tranexamique, ni sur la quantité de PSL transfusé. La mortalité et le recours à la dialyse ne différent également pas.

Considérations méthodologiques

Le caractère monocentrique de cette étude permet de limiter les différences de pratique transfusionnelle et de comportement d’hémostase chirurgicale.
Cette étude comporte plusieurs biais. Notamment sur l’administration de l’antifibrinolytique sur la période de 2019 à 2022 où le choix entre l’aprotinine et l’acide tranexamique était anesthésiste dépendant et incluait un biais de recrutement. Probablement que pour une chirurgie rédux, l’acide tranexamique était plus facilement administré si le programme chirurgical était léger (rédux de remplacement valvulaire aortique) et que l’aprotinine était choisie si la sanction chirurgicale était plus lourde (chirurgie bi-valvulaire tridux) et donc le risque hémorragique plus important. Les rédux de valve isolée représentant 18,5% dans le groupe aprotinine et 27,7% dans le groupe acide tranexamique, et la différence entre le type de rédux non pris en compte dans l’appariement du score de propension, pourrait avoir un impact en faveur de l’acide tranexamique. Parallèlement un nombre de sternotomie de 2 ou plus, avant l’intervention était associé à une mortalité plus importante(40), ce facteur n’était pas pris en compte dans cette analyse.
Il en est de même pour la catégorie endocardite, où l’acide tranexamique pouvait être plus facilement choisi si l’endocardite était localisée seulement sur la valve aortique alors que le choix pouvait se porter sur l’aprotinine en cas d’endocardite délabrante avec abcès de l’anneau et localisation mitrale. Dahn et al(41) retrouvait qu’une chirurgie de remplacement de valve aortique pour une endocardite de la valve aortique isolée n’était pas un facteur de risque indépendant de saignement. Bien que l’appariement sur les durées de CEC pourrait limiter l’impact de cette différence, l’utilisation d’un score de propension plus précis quant à la lourdeur du bilan chirurgical aurait pu permettre de limiter ce biais.
L’utilisation d’un score de propension permettait une pseudo-randomisation sur les facteurs de risque de saignement et de s’affranchir des différences entre les deux groupes sur ces facteurs en se focalisant sur l’effet du traitement sur la réduction du score UDPB. Certains facteurs de confusion n’étaient pas pris en compte, notamment la présence d’une bi anti-agrégation active car les pontages aorto-coronariens qui représentent la population la plus susceptible de recevoir ce traitement étaient exclus. La bi anti-agrégation représentait 3,4% dans les deux groupes et donc son impact est négligeable. Il en est de même pour les caractéristiques biologiques pré-op qui sont homogènes entre les deux groupes.
L’utilisation d’un test viscoélastique n’était également pas prise en compte dans l’analyse bien qu’ayant démontré qu’il permettait de s’adapter plus précisément à la coagulopathie concernée et de réduire la quantité de produit sanguin administrée.(42) Cependant, l’utilisation d’un protocole « Fast » au CHU de Nantes qui permet une exploration de la coagulation per-opératoire avec un résultat en 20 min pourrait limiter l’impact de l’utilisation d’un test viscoélastique dans les résultats de cette étude.

Population de l’étude

Les caractéristiques de la population étaient pour la plupart équilibrées rendant les deux groupes comparables.
Nous retrouvons une part plus importante de BPCO dans le groupe APT 8,4% vs 0,8% dans le groupe ATX (p = 0,014), ce résultat concorde avec la présence de plus de patients tabagiques dans le groupe APT 17,4% vs 8,4 % même si la significativité est non atteinte (p= 0,141). Il n’y a pas de différence sur la FEVG moyenne est de 59,6% dans les deux groupes (p= 1). Les durées de CEC étaient en moyenne de 20 min plus longues dans le groupe APT mais sans significativité atteinte (p = 0,285), pouvaient être liées à un programme chirurgical plus lourd dans le groupe APT. Le ratio protamine/héparine était plus élevé dans le groupe ATX 1,14 vs 1 (p = 0,002) alors que les doses d’héparine étaient en moyenne dans les deux groupes de 300 mg (p = 0,454). Cela signifie, au vu des durées de CEC plus courtes dans le groupe ATX, que les ACT étaient plus élevés lors de la décanulation et nécessitaient des doses plus importantes de protamine. Malgré la prise en compte de ce facteur dans le score de propension cela pouvait avoir un impact en défaveur de l’ATX sur le score UDPB.

Score UDPB et transfusion

Dans cette étude, nous ne retrouvions pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes mais une tendance sur la réduction du score UDPB dans le groupe aprotinine avec un OR à 0.84 [0.39 – 1.53]. Dans le groupe aprotinine, 33,6% ont un score UDPB haut et 38,6% dans le groupe acide tranexamique. Hekmat(43) et al, retrouvent une efficacité plus importante de l’aprotinine lorsque le volume des drains était utilisé pour l’évaluation du saignement, en revanche aucune étude n’a démontré une réduction du score UDPB. Karkouti et al, observent une diminution de la transfusion massive et de la reprise pour hémostase lorsque l’aprotinine était utilisée à des doses de plus de 6 MUIK. Après matching, sur le score de propension cette étude comparait 119 patients dans le groupe aprotinine et 119 dans le groupe acide tranéxamique, un nombre de patients plus important aurait pu permettre d’augmenter la puissance de cette étude.
Nous ne retrouvions pas de différence sur la quantité de CGR, PFC, PLQ, de fibrinogène et de PPSB administrée à J1 et à J7. Deloge et al(38), observent une diminution de l’incidence des transfusions en faveur de l’aprotinine, le résultat était exprimé en pourcentage de patient transfusé et non pas en nombre de PSL administré. De plus l’étude était multicentrique et les comportements transfusionnels pouvaient être différents entre les centres. Le pourcentage de patient recevant du Facteur VII activé ne différait pas à J1, le nombre de reprise chirurgicale était semblable dans les deux groupes 9,2% dans le groupe APT contre 14,3% dans le groupe ATX (p = 0,314).

Complications post-opératoires

Dans cet échantillon, 90% des patients sont vivants à J7 dans le groupe aprotinine et 87% dans le groupe acide tranexamique(p=0,38). A J30, la mortalité est la même cependant un nombre important de données manquaient. La principale cause de ce manque de données est la sortie d’hospitalisation des patients. La durée d’hospitalisation étant en moyenne de 22 jours pour le groupe aprotinine et de 19 jours pour le groupe acide tranexamique (p=0,156), le caractère vivant ou décédé à J30 était difficile à affirmer. L’hypothèse la plus probable est que la majorité des patients dont les données sont manquantes, soit vivant à J30 car la sortie d’hospitalisation est conditionnée par un état de santé permettant le retour à domicile ou le transfert vers un centre de rééducation.
Peu d’études analysent la mortalité de cette population spécifique, mais certaines analysent les mortalités séparées.
Dans cette série allemande, la mortalité d’une dissection aortique à J30 opérée était de 16%.(44) Gatti et al retrouvaient une mortalité de 12% en analysant 7 centres français pour les patients ayant une chirurgie cardiaque pour une endocardite infectieuse.(45) La mortalité d’une chirurgie rédux était de 10% dans cette étude(46). La mortalité dans cette étude était concordante voir légèrement plus basse qu’avec celle de la littérature.
Les durées de séjour étaient de 22 jours dans le groupe APT, contre 19 jours dans le groupe ATX (p = 0,146). Deloge et al(38) retrouvaient une diminution de la durée de séjour lorsque l’aprotinine était administrée, cependant la population de l’étude était des pontages aorto-coronarien isolés, où le risque chirurgical était moins important. Un antécédant de BPCO est connu pour être un facteur de risque de développer une pneumonie post-opératoire en chirurgie cardiaque(47). La proportion plus importante de BPCO dans le groupe APT était un facteur confondant sur les durées de séjour.
Concernant la fonction rénale post-opératoire nous retrouvons des chiffres de créatinine plus élevés dans le groupe APT (Figure 3) mais sans majoration du recours à la dialyse 21,8% dans le groupe APT contre 12,6% dans le groupe ATX (p = 0,086). L’utilisation d’aminoside préopératoire n’était pas prise en compte par l’appariement cependant la répartition est équilibrée entre les deux groupes 17% (p = 1), de plus les créatininémies pré-op étaient semblables entre les deux groupes. Mangano (34) retrouvait un recours à la dialyse plus important dans le groupe APT lorsque les doses d’aprotinine étaient de 4 MUIK, or dans cette étude les doses de charge sont de 2MUIK.

CONCLUSION

Dans cette étude, la différence concernant la réduction du score UDPB entre l’utilisation de l’aprotinine et de l’acide tranexamique dans les chirurgies cardiaques soumises aux indications hors AMM de la société Arcothova, n’était pas statistiquement significative. Les données transfusionnelles ne différeraient également pas.
Le recours à la dialyse et la mortalité ne différent pas entre les deux groupes et sont rassurants quant à la sécurité d’utilisation de l’aprotinine.
Une étude randomisée analysant le score UDPB avec une méthodologie plus stricte et un nombre de patients plus important pourraient permettre d’analyser de façon plus précise la différence d’efficacité et de sécurité entre l’aprotinine et l’acide tranexamique .

Table des matières

1 INTRODUCTION
1.1 Facteurs de risque de saignement
1.2 Antifibrinolytiques
1.2.1 Acide Tranexamique
1.2.2 Aprotinine
1.3 Objectif de l’étude
2 MATERIEL ET METHODE
2.1 Population de l’étude
2.2 Recueil des données
2.3 Administration des antifibrinolytiques
2.4 Critères de jugement
2.5 Analyse statistique
3 RESULTATS
3.1 Caractéristiques de la population
3.2 Critère de jugement principal
3.3 Critères de jugement secondaire
4 DISCUSSION
4.1 Considérations méthodologiques
4.2 Population de l’étude
4.3 Score UDPB et transfusion
4.4 Complications post-opératoires
5 CONCLUSION
6 BIBLIOGRAPHIE
7 ANNEXE

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