Soutenance mémoire
PROPRIETES DE L’HEMOGLOBINES
Dans l’hémoglobine S, la présence d’un résidu de valine, en position β6, à la place d’un glutamate, crée de minimes modifications conformationnelles portant sur la surface de la molécule. Ces différences siègent essentiellement au niveau des extrémités N- et C- terminales de la chaine β. Ce sont ces minimes modifications structurales de surface qui rendent compte d’un certain nombre de propriétés spécifiques de l’hémoglobine S [35].
A forte concentration saline, la solubilité de la désoxyhémoglobine S est environ 50 fois moindre que celle de la désoxyhémoglobine A. Les mécanismes impliqués dans ce phénomène ne sont pas encore totalement élucidés. On pense que l’intervention de liaisons hydrophobes y joue un rôle important. A l’appui de cette théorie, se trouve l’observation que la solubilité est augmentée à basse température et que la présence de composés, tels les alkylurées, interfère avec ce type de liaisons. La recherche de cette diminution de solubilité, caractéristique de l’hémoglobine S, fait partie des tests de diagnostic positif de cette hémoglobinopathie.
FALCIFORMATION DES GLOBULES ROUGES
On connait depuis longtemps l’existence dans la drépanocytose de cellules distordues présentant des anomalies structurales et fonctionnelles.
La polymérisation de l’hémoglobine S, décrite ci-dessus, provoque deux types d’anomalies cellulaires. Immédiatement, c’est la falciformation réversible par l’oxygénation. A terme, les épisodes répétés de falciformation induisent des altérations irréversibles dominées par la perte de déformabilité permanente, la déshydratation et la déformation caractérisant les « cellules irréversiblement falciformes » (cf. figure 2). La polymérisation de l’hémoglobine S et les altérations de la membrane concourent à réduire la déformabilité des globules rouges et à faire de la drépanocytose la maladie de la microcirculation par excellence [10].
Ces drépanocytes irréversibles, au nombre de 2 à 30%, sont des cellules denses, rigides, plus ou moins déformées, contenant des polymères, dont l’affinité pour l’oxygène et la durée de vie sont diminuées. La membrane de ces globules rouges présente des altérations caractéristiques. Ces altérations portent sur les protéines qui subissent progressivement une déformation irréversible, et sur les lipides qui, s’ils sont quantitativement normaux, présentent des anomalies d’orientation [38].
Sur le plan fonctionnel, ces membranes altérées présentent une perméabilité accrue aux ions: influx de sodium, et efflux de potassium. Ce phénomène entraine une déshydratation secondaire à la perte de potassium avec pénétration de calcium dans la cellule (cf. figure 3).
ANOMALIES RHEOLOGIQUES DE LA MICROCIRCULATION
Les caractéristiques du globule rouge drépanocytaire décrites ci-dessus rendent compte de l’hyperviscosité du sang drépanocytaire à laquelle s’ajoutent deux phénomènes qui concourent au ralentissement du flux sanguin dans la microcirculation, les phénomènes d’adhérence des globules rouges drépanocytaires à l’endothélium vasculaire et les anomalies du tonus vasculaire favorisant la vasoconstriction.
Adhérence des globules rouges drépanocytaires à l’endothélium vasculaire
Le schéma physiopathologique classique de la drépanocytose (cf. figure 1), centré sur la polymérisation de l’hémoglobine S puis la falciformation et la déshydratation des globules rouges, s’avère insuffisant si l’on tient compte du temps de latence à la polymérisation qui, dans les conditions physiologiques, est supérieur au temps de passage dans la microcirculation. L’adhérence des globules rouges drépanocytaires à l’endothélium, évoquée dès le début des années 80, est susceptible de provoquer un ralentissement circulatoire et de précipiter ainsi falciformation et vaso-occlusion [16].
Les molécules protéiques impliquées dans les phénomènes d’adhérence ont été identifiées au moins pour certaines d’entre elles. Ces phénomènes concernent essentiellement des cellules jeunes, réticulocytaires, et impliquent lesmolécules pro adhésives telles que la glycoprotéine CD36 et l’intégrine VLA-4.
Leurs partenaires à la surface de l’endothélium sont également CD36 et, après activation de ces cellules, la protéine VCAM-1. L’interaction de VLA-4 avec VCAM-1 est directe, tandis que celle qui implique les deux molécules CD36 sur le globule rouge et l’endothélium fait intervenir un pontage par la thrombospondine plasmatique [38].
Il semble maintenant établi que l’adhérence anormale des globules rouges à l’endothélium est une constante de la drépanocytose et qu’elle joue un rôle important dans le mécanisme physiopathologique conduisant à la vasoocclusion.
Une conception différente de la maladie drépanocytaire se dégage et un nouveau champ d’investigations cliniques et biologiques est ouvert [18].
Anomalies du tonus vasculaire
Les anomalies du tonus vasculaire sont de description plus récente. Elles se fondent sur les propriétés vasoconstrictrices de l’endothéline (ET-1) et sur l’inhibition des propriétés vasodilatatrices du monoxyde d’azote (NO) produit par la NO-synthase endothéliale.
Il existe, à l’état normal, un équilibre entre la captation et la production de NO. Cet équilibre est détruit dans la drépanocytose par l’effet de l’hémolyse intravasculaire et la capture du NO par l’hémoglobine libérée par la destructiondes globules rouges [38]. De plus, l’endothéline (ET-1) se trouve à un taux élevé chez le patient drépanocytaire. Il en résulte comme effet global une vasoconstriction de la microvascularisation à l’origine d’un défaut de perfusiondes tissus.
HEMOGLOBINE FŒTALE
Après les premiers mois de vie, la production d’hémoglobine fœtale (α2 γ 2) est normalement progressivement remplacée par celle de l’Hb A (α2 β 2 ), conséquence d’une extinction de l’activité des gènes γ et d’une activation dugène β. Chez l’enfant drépanocytaire, l’activation du gène β S conduit à la production d’Hb S (α 2 β S 2 ), mais la diminution de l’Hb F est plus lente que chez l’enfant normal.
L’hémoglobine fœtale est un facteur pronostic important dans la drépanocytose puisque des taux élevés, supérieurs à 10%, inhibent partiellement la falciformation [24]. Le taux est extrêmement variable, s’échelonnant entre 1-2% jusqu’à 25-30%.
L’hémoglobine fœtale ne participe pas à la polymérisation de l’Hb S, mais plutôt interrompt le polymère d’Hb S.
Phases stationnaires
Signes cliniques
La triade pâleur, ictère, splénomégalie modérée, est la règle avant l’âge de 5 ans chez les enfants drépanocytaires homozygotes. L’anémie est constante (muqueuses et téguments pâles). La pâleur inhabituelle des conjonctives et les modifications du comportement sont des éléments à connaitre pour le dépistage précoce de l’aggravation de l’anémie. L’ictère conjonctival est variable dans le temps et d’un cas à l’autre [7].
La splénomégalie est constatée dès les premiers mois de vie en même temps que s’installe l’anémie et l’ictère. Cette splénomégalie persiste quelques années pour disparaître spontanément [28].
Le développement pubertaire se fait souvent de façon satisfaisante, bien qu’avec un certain retard par rapport à la population non drépanocytaire.
Signes biologiques
L’anémie hémolytique chronique est une manifestation constante et précoce de la drépanocytose. L’anémie drépanocytaire est normochrome normocytaire. Une microcytose et une hypochromie apparaissent s’il existe une anomalie quantitative de synthèse de l’hémoglobine associée : carence martialeou α thalassémie.
Sur le plan cytologique outre les hématies falciformes, on note l’apparition progressive après 4 mois, de globules rouges drépanocytaires porteurs de corps de Jolly signalant l’asplénie fonctionnelle [7].
Comme dans toutes les anémies hémolytiques, la demi-vie des globules rouges des patients drépanocytaires est très diminuée. Le taux d’hémoglobine est abaissé, compris entre 6,5 et 9,5 g/dl à l’état basal.
Le taux de base d’hémoglobine et de réticulocytes est un élément capital de surveillance du patient drépanocytaire.
Crises douloureuses vaso-occlusives
La crise douloureuse vaso-occlusive (CVO) représente l’événement le plus fréquent chez le patient drépanocytaire. Elle est caractérisée par l’apparition plus ou moins brutale de douleurs provoquées par des phénomènes d’occlusion microvasculaire survenant le plus souvent dans les os. Elle domine souvent la symptomatologie dans la petite enfance et l’adolescence [38].
La principale caractéristique de la douleur est son intensité, qui est souvent extrêmement forte. Elle peut également porter sur les régions vertébrales et dorsolombaires, les os longs, le bassin, le sternum, les côtes…, et généralement plusieurs territoires sont atteints simultanément .
La fréquence des CVO est variable selon les malades, et pour un même malade, dans le temps [49]. Un facteur favorisant est parfois trouvé, mais le plus souvent, la CVO survient sans raison apparente.
Facteurs favorisants la survenue des CVO :
la déshydratation ;
les variations du climat : vent, sécheresse, froid, canicule ;
les efforts intenses ou prolongés ;
les infections ;
le stress physique ou psychologique ;
la consommation d’alcool.
Chez les petits enfants avant 4 et 5 ans, un équivalent de la crise est réalisé par le syndrome pied-main : il s’agit d’une tuméfaction bilatérale des pieds et/ou des mains qu’il ne mobilise plus. Ce phénomène peut poser desproblèmes diagnostiques avec une ostéomyélite.
La drépanocytose est une maladie douloureuse. En raison de la récurrence de la douleur et de son intensité, de nombreux patients la redoutent. Quand elle s’associe à d’autres complications de la maladie, notamment chroniques, elle peut participer à la constitution de véritables syndromes psychiatriques [28].
Infections graves
Les infections sont responsables d’une part importante de la mortalité et de la morbidité de la drépanocytose. La plus forte incidence des infections est observée chez les petits enfants dans les premières années de la vie. La fréquence des accidents infectieux diminue avec l’âge, mais leur risque persiste toute la vie [38].
L’altération de la fonction splénique liée à la survenue répétée d’infarctus est à l’origine de la susceptibilité aux infections constatée dans la drépanocytose.
Les méningites et les septicémies sont les infections les plus graves car elles peuvent mettre en jeu le pronostic vital et laisser des séquelles.
Les ostéomyélites sont des complications infectieuses courantes dans la drépanocytose par infection secondaire des régions osseuses infarcies.
L’ostéomyélite est localisée surtout au niveau des os longs, souvent multifocales, pouvant évoluer vers la chronicité.
En ce qui concerne le paludisme, il a été montré que la drépanocytose conférait une protection relative mais non absolue à l’égard des formes pernicieuses de cette parasitose [38]. Cependant il ne doit pas y avoir d’ambiguïté sur le fait que le risque d’infection par ce parasite lié à l’aggravation de l’hémolyse chez les homozygotes reste élevé, et que la prophylaxie est indispensable dans les zones à risque.
Accidents vaso-occlusifs graves
Syndrome thoracique aigu
Le syndrome thoracique aigu (STA) représente chez l’adulte la deuxième complication aiguë en fréquence après la CVO, mais la première cause de mortalité [57]. La définition repose sur l’association d’un infiltrat radiologique avec l’un ou plusieurs signes fonctionnels ou physiques respiratoires (toux, dyspnée, fièvre, douleur thoracique…).
La physiopathologie du syndrome thoracique aigu est complexe et incomplètement comprise, avec l’intrication de plusieurs mécanismes. Les spécificités de la circulation pulmonaire favorisent la falciformation : flux lent, pressions basses, sang désoxygéné [40].
Priapisme
Le priapisme est défini par une érection prolongée, souvent douloureuse, survenant indépendamment de toute stimulation. Une prise en charge urgente est indispensable afin de réduire le risque de séquelles fonctionnelles graves.
Dans la majorité des cas, il est dû à un mécanisme vaso-occlusif dans le corps caverneux. Il en résulte un blocage du drainage veineux, une stase, une ischémie, une anoxie à l’origine de la douleur, pouvant évoluer, en l’absence de traitement, vers une nécrose du muscle lisse puis une fibrose et une impuissancedéfinitive.
Accidents vasculaires cérébraux
La vasculopathie cérébrale chez les adultes drépanocytaires a été peu étudiée et la plupart des données actuellement utilisées sont retranscrites d’études faites chez les enfants.
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont de type ischémique dans la majorité des cas surtout chez les enfants, les accidents hémorragiques survenant préférentiellement chez les adultes. Le risque de récidive après un premier AVC est élevé, estimé à 67%, survenant dans les 2-3ans après le premier épisode [46].
Complications chroniques
Sous ce terme, on regroupe les complications de la drépanocytose d’expression non aiguë, liées aux atteintes organiques provoquées par cette maladie, essentiellement du fait de la vasculopathie. Ces complications représentent une spécificité de la drépanocytose à l’âge adulte.
Ulcères de jambes
Les ulcères concernent 30 à 50% des malades drépanocytaires. Ils sont rarement cause de mortalité mais contribuent très largement à la morbidité de la drépanocytose. Les ulcères se situent le plus souvent au tiers inférieur des jambes, au niveau des malléoles internes et externes et en regard du tendon d’Achille, ils sont souvent bilatéraux. Il est intéressant de noter qu’il n’a jamais été rapporté de transformations carcinomateuses d’ulcères chroniques au cours de la drépanocytose [38].
Les ulcères sont responsables d’un handicap fonctionnel et d’un préjudice esthétique souvent mal ressenti dans une population jeune, aboutissant à uneimportante consommation de soins médicaux et, parfois, à une dépressionréactionnelle [43]. Le traitement des ulcères est souvent décevant.
Atteintes ostéoarticulaires chroniques
La complication la plus fréquente chez l’adulte reste la nécrose épiphysaire. Les hanches et les épaules sont les principales articulations atteintes par les nécroses osseuses dans la drépanocytose. Les nécroses de l’épaule sont généralement soumises à un traitement par kinésithérapie [32]. Quant à la nécrose de la hanche, au début elle est insidieuse, progressive et le plus souvent peu douloureuse.
Atteintes oculaires
La drépanocytose est l’hémoglobinopathie qui donne les atteintes rétiniennes les plus fréquentes et les plus graves.
Les complications oculaires les plus habituelles sont les rétinopathies prolifératives responsables de malvoyance, voire de cécité lorsque le suivi et la prise en charge ne sont pas rigoureux [48, 56]. Mais aussi il y’a les occlusions des capillaires rétiniens qui entrainent une ischémie rétinienne, responsable de complications.
Autres complications chroniques
Il s’agit essentiellement des insuffisances organiques : cœur anémique,atteinte rénale. Cette dernière est la conséquence des modifications hémodynamiques en rapport avec l’anémie et les phénomènes vaso-occlusifs à l’intérieur de la médullaire rénale. Elle se traduit par une néphropathie tubulaire qui, à long terme, évolue vers l’insuffisance rénale chronique.
Hétérozygotes composites Sβ-thalassémiques
La Sβ-thalassémie est le troisième syndrome drépanocytaire majeur par la fréquence. Elle est représentée par deux génotypes, qui ont une expression clinique très différente : la Sβ° et la Sβ+.
Dans le premier cas, il n’y a aucune synthèse d’hémoglobine normale A, et le tableau clinique et biologique est proche de celui de la drépanocytose homozygote ; le seul moyen de différencier ces deux syndromes drépanocytaires est de réaliser le dépistage de la drépanocytose et de la β-thalassémie chez les parents ou de faire une étude du génotype en biologie moléculaire [38].
Dans le second cas, une synthèse d’hémoglobine A1 persiste, comprise entre 3 % et 25 % de l’hémoglobine circulante (ce qui permet de la différencier de la forme AS, où l’hémoglobine A1 est supérieure à 50 %).
DIAGNOSTIC DE LA DREPANOCYTOSE
L’hémoglobine S est aujourd’hui la plus fréquente des anomalies génétiques. Comme le pronostic d’un syndrome drépanocytaire majeur est d’autant plus favorable que sa prise en charge est précoce, il est impératif d’en effectuer le diagnostic dès la naissance.
TESTS DE DEPISTAGE
Il existe deux types de tests de dépistage dont la positivité évoque la présence de l’hémoglobine anormale S.
Test d’Emmel ou test de falciformation
Mis en évidence en 1917, ce test permet de mettre en évidence in vitro la falciformation des hématies en hypoxie, témoins de la présence de l’hémoglobine S. On utilise le métabisulfite de sodium à 2% pour provoquer l’hypoxie.
Test d’Itano ou test de solubilité
Il est fondé sur l’hypo solubilité en tampon phosphate concentré d’une solution d’hémoglobine S désoxygénée par le dithionite et se manifeste par un précipité dans la solution ainsi constituée.
Ce test n’est toutefois que semi-quantitatif et ne peut valablement faire la distinction entre les diverses formes génétiques de la maladie. De même il ne saurait être utilisé chez le nouveau-né ou chez un sujet porteur d’un taux faible d’HbS chez qui il peut être faussement négatif [58].
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Table des matières
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES SIGLES ET ABREVIATIONS
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA DREPANOCYTOSE
I. DEFINITION
II. HISTORIQUE
III. EPIDEMIOLOGIE
IV. GENETIQUE ET TRANSMISSION
V. PHYSIOPATHOLOGIE
V.1. Propriétés de l’hémoglobine S
V.2. Polymérisation intracellulaire de l’hémoglobine S
V.3. Falciformation des globules rouges
V.4. Anomalies rhéologiques de la microcirculation
V.4.1. Adhérence des globules rouges drépanocytaires à l’endothélium
V.4.2. Anomalies du tonus vasculaire
V.5. Hémoglobine fœtale
VI. MANIFESTATIONS CLINIQUES
VI.1. Drépanocytose homozygote SS
VI.1.1.Phases stationnaires
VI.1.1.1.Signes cliniques
VI.1.1.2.Signes biologiques
VI.1.2.Crises douloureuses vaso-occlusives
VI.1.3.Complications aiguës
VI.1.3.1.Anémie aigue
VI.1.3.2.Infections graves
VI.1.3.3.Accidents vaso-occlusifs graves
VI.1.4.Complications chroniques
VI.1.4.1.Ulcères de jambes
VI.1.4.2.Atteintes ostéoarticulaires chroniques
VI.1.4.3.Atteintes oculaires
VI.1.4.4.Autres complications chroniques
VI.2. Drépanocytose hétérozygote AS
VI.3. Autres syndromes drépanocytaires majeurs
VII. DIAGNOSTIC DE LA DREPANOCYTOSE
VII.1.Tests de dépistage
VII.2. Examens de confirmation
VIII. ASPECTS PSYCHOSOCIAUX LIES A LA DREPANOCYTOSE
VIII.1.Retentissements d’une maladie chronique sur la vie quotidienne
VIII.2.Donner la vie et la maladie : un paradoxe difficile
IX. PRISE EN CHARGE ET RECOMMANDATIONS
IX.1. Prise en charge des patients drépanocytaires
IX.1.1.Prévention de l’aggravation de l’anémie
IX.1.2.Prévention des infections
IX.1.3.Prévention des crises vaso-occlusives
IX.1.4.Thérapeutiques intensives
IX.2. Recommandations
X. PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES
DEUXIEME PARTIE : ENQUETE ETHNOBOTANIQUE
I. OBJECTIFS ET CADRE DE L’ETUDE
II. METHODOLOGIE
II.1.Outils de collecte des données
II.2. Choix des sites
II.3. Choix des cibles
II.4. Méthodologie de l’enquête
II.2. Identification botanique des plantes
II.3.Difficultés rencontrées
III. RESULTATS ET COMMENTAIRES
III.1.Données sur la population d’étude
III.1.1.Répartition de la population d’étude selon le sexe
III.1.2. Répartition de la population d’étude selon l’âge
III.1.3. Répartition de la population d’étude par catégorie socioprofessionnelle
III.2.Plantes utilisées contre la drépanocytose
III.2.1.Répartition des plantes selon la fréquence de citation
III.2.2. Parties utilisées, modes de préparation et d’emploi des plantes recensées
III.2.3.Sources d’approvisionnement des plantes recensées
IV. DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXES
