Actualités sur la prise en charge de la Leucémie Aigüe Myéloïde

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Physiopathologie des LAM :

Dans les LAM le décès est la conséquence de l’insuffisance médullaire : en premier lieu l’infection puis les hémorragies (tous les patients, sans traitement, seraient mort en moins d’un an). L’inhibition médullaire est la conséquence de la sécrétion de chimiokines inhibitrices par les blastes leucémiques.
Une infiltration blastique de certains organes, notamment les poumons et le cerveau, nécessite une chimiothérapie en urgence pour éviter un syndrome de détresse respiratoire aigu ou un syndrome de lyse tumorale.

Les signes cliniques

Ils sont la conséquence de la prolifération des blastes dans la moelle (les cellules normales deviennent quiescentes), puis la survenue de leur accumulation éventuelle dans un ou plusieurs organes.
La symptomatologie liée aux cytopénies sanguines est plus ou moins marquée avec:
– un syndrome anémique.
– un syndrome infectieux.
– un syndrome hémorragique.
Le syndrome tumoral est inconstant, en effet les adénopathies sont plus rares.
On peut observer une splénomégalie dans 15 à 20% des cas, ce qui permet d’orienter le diagnostic vers une leucémie aigüe (LA) à composante monocytaire.
L’hyperplasie gingivale et les localisations cutanées (leucémides) sont plus fréquentes pour les LA à composante monocytaire

Le myélogramme :

Il est habituellement richement cellulaire. La moelle peut-être, dans moins de 10% des cas, pauvre.
La blastose médullaire peut atteindre 20 à 100%
Il faut donc définir :
– le % de blastes : 20 à 100 %.
– les caractéristiques de toutes les autres cellules.

La Cytarabine

Pharmacodynamie

La Cytarabine, aussi appelée cytosine arabinoside (Ara-C), fait partie de la famille des analogues nucléosidiques. En effet, c’est un analogue structural de la déoxycytidine. Elle intègre la famille des antimétabolites en inhibant la synthèse de l’acide désoxyribonucléique au niveau de la phase S du cycle cellulaire(18). La cytotoxicité de la Cytarabine est dépendante de son métabolite actif, l’arabinofuranosylcytosine triphosphate (Ara-CTP), qui, incorporé à l’ADN en bloque sa synthèse(19). Cette incorporation provoque au sein de l’ADN des anomalies structurales qui entrainent des perturbations du métabolisme cellulaire et altèrent sa reproduction.

Les données de pharmacocinétique

La cytarabine est désaminée et transformée en arabinofuranosyl uracile (Ara-U), son métabolite inactif, dans le foie et le rein. Après une administration intraveineuse (IV), une majorité de la dose (90%) est éliminée sous forme de métabolite désaminé inactif. La métabolisation de la Cytarabine est rapide. En effet, suite à l’administration unique d’une dose élevée de celle-ci, les concentrations sanguines chutent jusqu’à des taux non mesurables chez les patients en 15 min environ. Le temps de demi-vie du médicament est de 10 min.

Les effets indésirables

La Cytarabine entraine différents types d’effets indésirables, comme des infections virales, bactérienne ou fongique, suite à son effet myelosuppresseur. Son administration entraine des affections hématologiques et du système lymphatique par son mécanisme d’action. Elle entraine aussi des infections respiratoires, et gastro-instestinales(19).

Les enzymes du métabolisme

Au sein de l’équipe de recherche dans laquelle je réalise mon doctorant, une des thématiques majeure, est l’étude des enzymes du métabolisme des analogues nucléosidiques, dont la Cytidine déaminase (CDA) fait partie. La CDA est une enzyme ubiquitaire qui a pour rôle physiologique de catalyser l’hydrolyse irréversible de la cytidine et déoxycytidine en uridine et déoxyuridine respectivement, lorsqu’elles sont sous forme libre de mononucléotides ou de nucléosides (21). La CDA est l’enzyme clé du métabolisme des antimétabolites intégrant la Cytarabine(22)(23). Elle est codée par un gène soumis à un haut polymorphisme génétique. On observe alors trois phénotypes de patients :
-les Poor-Metabolizer, PM, avec une activité de la CDA réduite.
-les Extensive Metabolizer, EM, avec une activité dite normale de la CDA.
-les Ultra-Métabolizer, UM, avec une forte activité de la CDA.
Une étude rétrospective, monocentrique a été réalisée par notre équipe de recherche, sur des patients traités pour une LAM par de la Cytarabine, au sein du service d’hématologie de la Conception du Pr. Costello. Nous avons pu identifier grâce à une courbe de ROC (Receiver Operating Characteristic), une valeur seuil de l’activité de la CDA(24). En effet, en hématologie, la valeur de 2 UI/mg de protéine, est la limite en dessous de laquelle, le patient est considéré comme PM, avec un risque de survenue de toxicité plus importante que les patients ayant une activité de la CDA ≥ 2UI/mg de protéine(24).Cette survenue de toxicitéspourrait s’expliquer par une surexposition plasmatique à la Cytarabine chez ces patients PM, par défaut de métabolisation de la Cytarabine. Inversement, les patents UM, pourraient être sous-exposés à la Cytarabine et donc la rendre inefficace. Ces hypothèses sont en cours d’étude et font l’objet d’un AORC au sein de l’APHM (référence 2017-A000070-53).

Les anthracyclines

Les anthracyclines agissent en s’intercalant au niveau des bases azotés de l’ADN et inhibent l’activité de la topoisomérase de type II. La grande majorité des anthracyclines produisent des radicaux libres oxygénés responsable de leur toxicité. En effet, elles sont cardio-toxiques avec un effet dose dépendante et cumulative, ce qui peut donc être un obstacle à leur utilisation. Cette cardiotoxicité peut apparaitre de manière aigüe, après la première administration. Plus généralement, elle apparait dans l’année qui suit l’instauration du traitement, avec une insuffisance cardiaque chronique le plus souvent, voire plus tardivement des défaillances cardiaques congestives et/ou troubles du rythme cardiaque(25). Pour prévenir ce risque, la mesure de la Fraction d’Ejection du Ventricule Gauche (FEVG), ainsi qu’un ECG avant chaque cure à la recherche d’une modification transitoire témoin d’une toxicité aigüe, sont réalisés.
Parmi elles, l’Idarubicine et la Daunorubicine disposent d’une AMM dans le traitement d’induction intensive des LAM.

Le schéma « 7+3 »

Depuis plus de 40ans le protocole « 7+3 » reste le protocolestandard internationalde première ligne de prise en charge de la LAM(26). Ce traitement d’induction reste encore en vigueur pour la majorité des chimiothérapies d’induction de LAM dans le monde. Cet acronyme désigne la durée de temps pendant laquelle les deux molécules vont être utilisées. La Cytarabine va être administrée pendant 7 jours en perfusion IV continue de 24h à 200 mg/m2. Associée à celle-ci, une anthracycline de type Daunorubicine ou Idarubicine sera administrée pendant les 3 premiers jours. La Daunorubicine s’administre par voie IV à la dose de 90mg/m2/jr pendant 3 jours, et l’Idarubicine s’administre par voie IV à 12mg/m2/jr pendant 3 jours consécutifs(27).Après la cure d’induction la rémission complète (RC) est observée chez 60-80% des patients jeunes et chez 45-65% des patients âgés (17). Cette cure d’induction peut être suivie par 1 à 3 cures de consolidation avec une administration de Cytarabine, à la dose de 1 à 3 g/m2/12H au J1, J3 et J5, ou bien une greffe de cellules souches hématopoïétiques dépendamment de l’âge du patient, du risque lié à sa maladie ainsi que de l’existence de donneurs compatibles (28)
Même si le schéma 7+3 est un standard dans le traitement de la LAM, des essais cliniques sont en cours afin d’identifier de nouvelles combinaisons ou stratégies thérapeutiques bénéficiant au patient (29).
Pour les patients non éligibles à une chimiothérapie intensive, les traitements recommandés sont l’Azacytidine (Vidaza®) et la Décitabine (Dacogen®) ou encore la Cytarabine à faible dose en administration sous-cutanée (SC). Ces molécules pourront être utilisées jusqu’à progression de la maladie, ainsi que des soins de support, comme notamment l’hydroxyurée.
Depuis 2018, le Vyxeos® a obtenu une AMM Européenne dans le traitement des LAM, avec des indications plus ciblées. Cette nouvelle spécialité est une nouvelle forme associant la Cytarabine et la Daunorubicine sous forme de liposome.Le Vyxeos® tient son originalitédeparsa formulation liposomale, raison pour laquelle avant de vous en détailler plus précisément les caractéristiques je vais brièvement définir/introduire la notion de « liposome ».
L’utilisation de bon nombre de principes actifs (PA) est dépendante de leurs caractéristiques physicochimiques, comme leur lipo/hydrophilie ou encore leurs poids moléculaires, qui peut être un obstacle pour le passage de certaines barrières biologiques dont la barrière hémato-encéphalique. Il est alors difficile voire impossible pour la PA d’atteindre son site d’action depuis son site d’administration. D’autres PA peuvent être confrontés à des barrières enzymatiques, à de pH acides ou basiques entrainant une dégradation et/ou une métabolisation rapide, ou encore des toxicités majeures en limitant leur utilisation en thérapeutique. Pour pallieràces phénomènes, le développement de nanotechnologies s’est considérablement accru ces dernières années. Appliquées aux médicaments, on parle alors de nanomédicament, le préfixe définissant une taille de l’ordre du nanomètre (nm), étant la caractéristique majeure et commune aux vecteurs. Les nanomédicaments combinent un nanovecteur et un médicament. Les nanovecteurs sont des molécules qui peuvent être de différentes natures : liposomes, nanoparticules polymères, cubosomes…(30) Ils sont appelés ainsi car leurs structures sont nanométriques. Cette structure confère au vecteur des propriétés particulières permettant le transport des molécules actives ainsi que leurs libérations au niveau de tissu et/ou cellule cible. On parle de nanomédecine lorsque les nanotechnologies sont appliquées au domaine médical. En médecine le développement des nanovecteurs est en plein essor, en particulier en oncologie, infectiologie et cardiologie.

La pharmacocinétique des liposomes

Tout d’abord, il est important de souligner qu’il n’existe pas une pharmacocinétique mais des pharmacocinétiques des liposomes et donc des molécules encapsulées. En effet, il existe une pharmacocinétique du principe actif encapsulé, celle du principe actif libéré mais également une pharmacocinétique systémique puis tumorale(32).
On peut généraliser, en disant que l’association du principe actif au liposome :
-Permet l’optimisation de la phase de distribution.
-Retarde son métabolisme en le protégeant des dégradations enzymatiques.
-Retarde son élimination, avec une réduction de la clairance.
A présent, je peux vous présenter de manière détaillée cette nouvelle forme liposomale associant de la Cytarabine et de la Daunorubicine.

Le Vyxeos® : une efficacité démontrée

Une étude pilote de phase III a été menée. Cette étude était multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée en double bras(11)(35).
Elle avait pour objectif d’évaluer la nouvelle formulation liposomale par rapport à l’association standard de Cytarabine et de Daunorubicine, et ce, chez 309 patients âgés de 60 à 75 ans présentant une LAM (comme selon l’AMM). Les résultats montrent que le Vyxeos® réduit significativement le risque de décès par rapport au protocole standard « 7+3 » de 31% (p-value = 0,005)(11).
Cette formulation améliore significativement les taux de réponse complète (RC) et composite (RC + RCi) par rapport au schéma classique, avec 37,3 % de RC versus 25,6% pour le schéma « 7+3 » (p-value = 0,040). Concernant les réponses composites, 47,7% de RCi avec le Vyxeos® versus 33,3% avec le schéma classique (p-value = 0,016)(11)(35).
Dans cette étude de phase III, la durée de traitement était plus longue dans le bras Vyxeos®, avec un temps médian de neutropénie de 35 jours (versus 29 jours avec le schéma 7+3) ainsi qu’un temps médian de récupération d’une thrombocytopénie (taux plaquettaire >50000 / μL) de 36.5 jours (versus 29 jours dans le bras 7+3).Celle-ci retrouve un taux d’évènements hémorragiques de tous grades, supérieur pour le bras Vyxeos® que pour le schéma 7+3 (74.5% versus 59.6% respectivement)(11).De plus, les patients qui ont procédé à une greffe de cellules souches,ont vu leur mortalité à 30 et 60 jours diminuée avec la Daunorubicine et la Cytarabine liposomale(36). Dépendamment de sa formulation originale, les étapes de préparation sont différentes de celles d’un cytotoxique conventionnel, je vais donc vous en présenter succinctement les différentes étapes.

Le Vyxeos® en pratique et bon usage d’utilisation

Un flacon de Vyxeos® contient 44 mg de Daunorubicine et 100mg de Cytarabine. La dose et le nombre de flacon nécessaire est fonction de la surface corporelle du patient. Les excipients utilisés dans sa composition sont multiples, tels que le distéaroylphosphatidylcholine/glycérol, du cholestérol ainsi que de trolamine (pour l’ajustement du pH), et du cuivre gluconate qui lui confère sa couleur violette.
Les flacons doivent être sortis du réfrigérateur 30 min avant son utilisation à température ambiante.
La reconstitution de la solution se fera avec ajout de 19ml d’eau pour préparation injectable (PPI), et le flacon sera par la suite retourné pendant 5 minutes.
Après cette reconstitution les flacons seront laissés au repos pendant 15 minutes.
Le volume de la solution reconstituée de Vyxeos® qui sera nécessaire, sera calculé en utilisant la formule suivante : = volume nécessaire (mL).
Avec la dose de Daunorubicine en mg/m2 et la surface corporelle en m2.
Avant de prélever le volume calculé de manière aseptique, la solution reconstituée devra être retournée doucement 5 fois.
Le volume prélevé sera par la suite transféré dans une poche à perfusion contenant 500 mL de solution injectable de NaCl à 0,9% ou du Glucose à 5%. La poche sera retournée doucement pour mélanger la solution et l’homogénéiser. Le produit dilué se présentera sous forme de dispersion homogène translucide de couleur violet foncé.
Pour l’administration aux patients, le temps de perfusion sera de 90 minutes, par voie intra-veineuse uniquement, par un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique à l’aide d’une pompe à perfusion. Il ne faudra pas utiliser de filtre en ligne, ni l’administrer en même temps que d’autres médicaments.
Après l’administration de la poche, la tubulure sera rincée avec une solution injectable de NaCl à 0,9%.(37).
La conservation du Vyxeos® en flacon avant ouverture est de maximum 2 ans en position verticale au réfrigérateur entre 2 et 8°C. La solution reconstituée dans le flacon doit aussi être conservée en position verticale mais celle-ci maximum 4 heures, au réfrigérateur entre 2 et 8°C. Pour finir, la solution diluée pour perfusion peut être conservée maximum 4 heures au réfrigérateur entre 2 et 8°C(37).

L’impact de la formulation liposomale sur la pharmacocinétique des cytotoxiques encapsulés

Les nanotechnologies ne visent pas de nouvelles cibles pharmacologiques mais à augmenter la spécificité antitumorale des traitements. Les bénéfices thérapeutiques reposent sur une amélioration des profils pharmacocinétiques permettant une meilleure réponse pharmacodynamique.
La bicouche lipidique du Vyxeos® protègerait les médicaments anticancéreux qui le composent, en les empêchant d’être dégradés/métabolisés à un stade précoce, afin d’améliorer leurs effets sur les cellules cancéreuses(38).
Nous nous focaliserons dans la suite de ce manuscrit sur la Cytarabine, que nous savons doser.
Les différence.

Etude de stabilité de la poche de Vyxeos® :

Le laboratoire commercialisant le Vyxeos® a décrit une conservation pour la solution diluée pour perfusion de 4 heures maximum, dans des conditions décrites précédemment(37). Dans le cas des poches réalisées sur l’APHM, celles-ci ne sont pas préparées sur place. En effet, la reconstitution et la dilution se font sur le site de la Timone (Oncopharmacie), alors que l’administration aux patients est réalisée sur le site de la Conception. Il est donc important de prendre en compte ce temps de transit entre les deux sites. De plus, ces poches sont dédiées à des patients instables, ayant de nombreux traitements et/ou supports transfusionnels, qu’il est parfois difficile d’interrompre lors de l’administration des chimiothérapies. Nous avons donc décidé, suite à ces observations d’étudier la stabilité de la solution pour perfusion pendant ces 4 premières heures ainsi qu’au-delà de cette période de temps.
De plus, nous savons qu’il existe pour certaines molécules des interactions contenant / contenu décrites dans la littérature (40). Nous avons donc mené cette étude de stabilité du Vyxeos® :
 conservé dans des poches en PVC.
 conservé dans des flacons en verre.

Matériel et Méthode :

Préparation des échantillons :

La préparation de solution diluée de Vyxeos® a été réalisée dans des conditions aseptiques, au sein de l’unité de préparation cytostatique de la Timone, dirigée par le Dr Pourroy et Dr Villano, par un mélange de 1,7 mL de solution reconstituée de Vyxeos® dans 50 mL de NaCL (0,9%), (concentration à 0,17 mg/mL de Cytarabine).
 Contenant PVC : Trois poches de solution diluée pour perfusion de Vyxeos®ont été préparées et ce, à des jours différents (correspondant auxJ1, J3 et J5 du traitement d’induction), dans des conditions identiques comme décrites dans le RCP du produit (35).
 Contenant flacon en verre : deux poches de solution diluée ont été également préparée De la même manière, deux solutions diluées de Vyxeos®, cette fois conservées dans des contenants (flacon) en verre, ont aussi été préparées (aux J1 et J5 du traitement d’induction).
Nous avons étudié la stabilité au cours du temps de ces solutions de Vyxeos® et ce à différents temps d’analyse théoriques :
 Contenant PVC : T0, T4H, T8H, T24H, T36H, T48H, T60H, T72H, T96H et T120Hconcernant les poches PVC.
Contenant flacon en verre : Les temps d’analyse pour les flacons en verre sont T0, T24H, T48H, T72H, T96H et T120H.Différentes techniques seront utilisées pour traiter et/ou analyser les échantillons. Tout d’abord, une analyse au DLS ou méthode de Light Scattering (ou encore diffusion de la lumière en français) sera utilisée. Cette méthode spectroscopique non destructive permet d’accéderà la taille des particules en suspension. La lumière d’un laser va atteindre des petites particules dans une microcuvette, avec une lumière qui diffuse dans toutes les directions. Ce phénomène est principalement de la diffusion de Rayleigh, diffusion élastique où les particules sont plus petites que la longueur d’onde considérée. On peut mesurer l’intensité de la lumière diffusée par les particules à un angle considéré (90° généralement) au cours du temps. Cette méthode spectroscopique permet aussi de déterminer l’indice de polydispersité (PdI).
Nous utiliserons aussi des concentrateurs à centrifuger, Vivaspin®. Ces concentrateurs sont des unités d’ultrafiltration à usage unique permettant la concentration d’échantillons biologiques(41). Cette technique va permettre de dissocier notre échantillon en deux fractions : la fraction libre, il s’agit de la Cytarabine relarguée à partir du liposome, et la fraction encapsulée, la Cytarabine étant encore encapsulée au moment de l’analyse.

Etude de compatibilité en Y :

Les patients, hospitalisés dans le service d’hématologie du Pr Costello à l’hôpital de la Conception (APHM), sont des patients, pour la plupart, polymédicamentés. Des études préliminaires sont menées sur la compatibilité lors de la co-administration de certains traitements, mais toutes ne sont pas encore connues.
Une étude dans ce même service a été réalisé durant une période d’un an (1er janvier 2017 au 31 décembre 2017), afin de distinguer les principes actifs les plus prescrits(45). Une centaine de principes actifs (PA) ont été retenus. Par la suite, et ce, pour cette centaine de PA une analyse de la littérature a permis de compiler les profils de compatibilité en Y (par couple de médicaments)(45)
Actuellement,il n’y a pas de donnée existante concernantles incompatibilités relatives à l’administration par voie intra-veineuse du Vyxeos®.Seules des incompatibilités dans la littérature pour la Cytarabine et la Daunorubicine sont décrites(46)(47). Sur la base de l’étude précédente, nous avons réalisé une étude de compatibilité en Y du Vyxeos®.

Matériel et méthode

Chaque mélange a été évalué en comparant les solutions sur un fond clair et foncé. Le contrôle visuel a été effectué par deux opérateurs différents. La compatibilité visuelle acceptable a été définie comme l’absence de changement de couleur (solution violette de Vyxeos®), de voile, de particules, de précipité à T = 0 min et à T = 90 min. Tous les phénomènes observés ont été notifiés.

Incompatibilité en Y :

Parmi la liste des PA les plus prescrits au sein du service d’hématologie, nous avons retenu 34 composés (31 PA et 3 solvants).
Tous ces composés ont été reconstitués, si nécessaire, dans du NaCl 0,9%, ou de l’eau PPI avec un volume identique aux conditions définies dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
Le modèle d’incompatibilité en Y a été simulé avec l’aide de deux seringues Luer Lock 5 mL (référence IVL05, batch 18090502, exp 09/2023, Medicina) et d’un prolongateur trois voies de 35 cm (référence XTEN-R30, batch 181225 04567, exp 11/2023, Doran International). Les dispositifs médicaux utilisés étaient stériles sans DEHP, latex et à l’oxyde d’éthylène. Les différents composés de la seringue étaient: pour le corps de seringue (du copolymère éthylène- propylene), le piston (polyisoprene), les joints en silicone et le lubrifiant étant de l’huile de silicone.
Les PA étudiés ont été mis en contact sur la base d’un ratio 1 : 1, avec un mélange de 2mL de solution diluée de Vyxeos®. Cette solution avait été préparée dans des conditions aseptiques à une concentration de 0,4 mg/mL. Les deux composés ont été injectés en même temps dans le prolongateur.
Tous les mélanges ont été analysés immédiatement à la sortie du prolongateur (T0) et 90 minutes (T+90) après conservation à température ambiante (25°C). Toutes les mesures ont été réalisées en double. Les couples de drogues ont été classés en 3 catégories :
– Compatible.
– Compatibilité variable (lorsqu’un phénomène douteux apparaissait) .
– Incompatible.
Avant le mélange, un contrôle visuel a été réalisé par 2 opérateurs différents et par Dynamic Light Scattering (DLS).

Analyse au DLS :

La taille et l’indice de polydispersité (PdI) du Vyxeos® seul et combiné à d’autres PA ont été mesurés par DLS. Le mélange a été analysé par le Zeta Sizer Nano S (Malvern instruments, Malvern UK). Les préparations ont été considérées comme unimodales pour un PDI < 0.2(48). Toutes les mesures des mélanges seront comparées à la mesure du Vyxeos® seule (dilué dans le NaCl à 0,9%). Chaque couple a été analysé deux fois, et a été déterminé comme incompatible lorsqu’une variation significative de la taille a été observée (test de Student), ou lorsqu’un autre pic est apparu sur le spectre au DLS.

Observation au microscope électronique :

La solution de Vyxeos® (à 0,4mg/ml) a été observée au microscope électronique en coloration négative, et en transmission. Le principe de cette technique de microscopie est l’émission d’un faisceau d’électrons qui sera transmis à travers un échantillon très mince. La coloration négative est une technique adsorption des échantillons sur une grille métallique recouverte d’une grille de carbone fin. Une solution contenant un agent contrastant est ajoutée sur la grille. Celui-ci va se fixer préférentiellement au bord des particules adsorbées. Par sa forte masse atomique, le contrastant va dévier les électrons, et va faire apparaitre l’échantillon biologique plus clair que ce qui l’entoure. C’est pour cette raison que l’on parle de coloration négative.
Nous avons regardé si après contact avec les molécules dites incompatibles ou avec une compatibilité variable, une modification de la structure du liposome était visible en microscopie électronique en coloration négative.
Le Vyxéos® (solution diluée à 0.4mg/ml de Cytarabine) a été mis en contact (500μL) dans des tubes à hémolyse, dans un ratio de volume 1 : 1 avec les molécules suivantes : l’Héparine sodique, le Chlorure de magnésium, la Mycamine, l’Amikacine, la Vancomycine, l’Amiodarone, le Triméthoprime-Sulfaméthoxazole, Pipéracilline et Tazobactam, la Gentamicine, le Paracétamol ainsi que le Ringer lactate.

Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE I : Actualités sur la prise en charge de la Leucémie Aigüe Myéloïde
I Définition
II Epidémiologie
III Pathogénie et immunologie
A Pathogénie
IV Physiopathologie des LAM
V Les signes cliniques
VI Le diagnostic
A L’hémogramme
B Le myélogramme
C Classification morphologique
VII Facteurs pronostics et traitement
A Facteurs pronostics
B Traitement
PARTIE II : Les liposomes
I Définition
II La structure des liposomes
III La pharmacocinétique des liposomes
PARTIE III : le Vyxeos®
I Les généralités
II Le Vyxeos® : une efficacité démontrée
III Le Vyxeos® en pratique et bon usage d’utilisation
IV L’impact de la formulation liposomale sur la pharmacocinétique des cytotoxiques encapsulés
PARTIE IV : Travaux personnels
I Etude de stabilité de la poche de Vyxeos®
A Matériel et Méthode
B Résultats
II Etude de compatibilité en Y :
A Matériel et méthode
B Résultats
III Etude pharmacocinétique du Vyxeos®
A Matériel et méthode
B Résultats
PARTIE V : Discussions et perspectives
BIBLIOGRAPHIE 

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