Soutenance mémoire
La résistance antibiotique est un problème croissant qui menace la santé humaine globalement . Ce n’est pas le corps humain qui devient résistant à l’antibiotique mais les bactéries elles-mêmes en devenant moins sensibles au médicament ou plus du tout. Il s’agit d’un phénomène naturel, lié à l’évolution des espèces; au contact des antibiotiques, les bactéries sensibles à l’antibiotique administré disparaissent, mais d’autres parviennent à survivre ou s’adaptent grâce à des modifications de leurs gènes. Ceci a stimulé la recherche de nouveaux antibiotiques de différentes familles. Les oxazolidinones et les sulfonamides sont l’un des points de départ préférés de la chimie médicinale pour élaborer de nouvelles molécules ayant des activités biologiques intéressantes . Les oxazolidin-2-ones présentent une classe très importante de composés hétérocycliques. C’est l’une de classe des agents antibactériens synthétiques au cours des 30 dernières années .
Cette nouvelle classe des composés montre une excellente activité contre les bactéries à Gram positives, aussi bien que plusieurs anaérobies et Mycobacterium tuberculosis . Récemment, les oxazolidin-2-ones de type Linezolid (1) (PNU 100766) et le dérivé Eperzolid (2) (PNU 100592) ont présenté un bon index thérapeutique contre plusieurs agents pathogènes humains.
Le linezolid est le premier composé de cette classe d’oxazolidinones, obtenu par synthèse en 1987. Il est actif contre de nombreux germes à Gram positifs aérobies (Streptocoques, Staphylocoques, Entérocoques….) ou anaérobies (Clostridium perfringens….). Le linezolid a été approuvé en l’an 2000 pour le traitement des infections bactériennes résistantes de multi drogues . Actuellement, la plupart des efforts sont concentrés sur les oxazolidinones phényliques substituées. L’eperzolid (2) et le PNU-288034 (3) ont été intensivement employés comme précurseurs structuraux . L’introduction du groupement sulfonyle, alkyle ou acyle sur la partie pipérazine de la famille d’oxazolidinone montre une activité antibactérienne efficace.
La présence du motif oxazolidin-2-one dans une large variété de composés induit de nombreuses propriétés pharmacologiques : anti-dépresseurs, immunosuppresseurs et dans d’autres applications. Dans ce cadre de recherche, nous somme intéressés à la synthèse de nouveaux dérivés d’oxazolidinones contenant le motif sulfonyle. Dans le domaine pharmaco chimique, l’introduction d’atome de soufre dans une molécule biologiquement active a souvent tendance à modifier ses propriétés physico chimiques (surtout en terme de lipophilicité et de solubilité) et son profil pharmacologique . Les études des relations structure-activité de composés soufrés ont permis de mettre en évidence l’importance de la chimie de soufre qui est devenue un sujet très étudié à l’heure actuelle. Parmi les composés chimiques qui contiennent le motif sulfonyle, on trouve les sulfonamides, ces derniers sont des inhibiteurs d’enzymes de bactérie responsable de la synthèse de tétrahydrofolate, un aliment essentiel pour la croissance bactérienne.
ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES OXAZOLIDINONES
Ces dernières années l’apparition de la résistance bactérienne aux antibiotiques pose une préoccupation profonde pour les professionnels médicaux, en particulier les bactéries à Gram-positifs résistantes de multi drogue comprenant : methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) , methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE) et vacomycinresistant Enterococci (VRE) . Les oxazolidinones présentent une nouvelle classe d’agents anti-bactériens synthétiques , dont plusieurs dérivés sont en cours de développement. Ces composés se caractérisent par une activité sur les Cocci et les bacilles à Gram-positifs, leur mécanisme d’action consiste à une inhibition des processus ribosomaux initiant la synthèse protéique bactérienne.
Une nouvelle molécule de type oxazolidinone nommée AZD2563 a été synthétisée par R. N. Jones et al. où l’activité antibactérienne de ce composé a été testée sur différentes bactéries à Gram-positifs. O. A. Phillips et al. ont synthétisé le PH-027 et ses analogues dans le but d’améliorer l’activité antibactérienne des oxazolidinones modifiées.
Dupont Merck, Pharmacia-Upjohn et Bayer ont devellopé la synthèse d’une série de molécules qui présente en commun le noyau d’oxazolidin-2-one, substitué en position cinq par une chaîne acétamide et un noyau phényle substitué en position trois . Il existe d’autres produits dérivés d’oxazolidinones décrits dans la littérature par Slee et al. , ces composés nommés Dup 105 et Dup 721 se différentient par la chaîne en para du noyau : p-acétyle (Dup 721) et p-méthylsulfinyle (Dup 105) (Fig. 5). La présence d’une substitution en position cinq du squelette d’oxazolidinone introduit des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le plan thérapeutique.
L’oxazolidinone de type Linezolid présente une activité efficace contre les pathogènes à Gram-positifs. Récemment plusieurs composés possédant une analogie structurofonctionnelle avec le Linezolid ont été synthétisés dans le but d’améliorer l’index thérapeutique (Fig.6). Des épreuves cliniques in vitro et in vivo ont été réalisées par Das et al. confirment l’activité des analogues de Linezolid pour traiter des infections causées par les Gram-positifs.
METHODES D’ACCES AUX OXAZOLIDINONES MODIFIEES
A partir du (R, S) glucidol
L’oxazolidin-2-one N-substituée (22) a été synthétisée par l’action d’un racémique de glucidol sur une amine primaire qui conduit à un diol (20), ce dernier est cyclisé avec le diéthylcarbonate en milieu basique pour former l’oxazolidinone (21). La réaction de l’oxazolidin-2-one sur le chlorure de P-toluènesulfonyle en présence de la pyridine à température ambiante conduit aux 3-alkyl-5-(toluènsulfonyloxyméthyl) oxazolidin-2 ones .
A partir de pipérazine et le 1, 2-difluoro-4-nitrobenzène
Barbachyn et al. ont synthétisé une nouvelle molécule de type Linezolid nommée pipérazinylphényloxazolidinone (26) en six étapes à partir de pipérazine et le 1, 2 difluoro-4- nitrobenzène .
A partir du fluoro-nitrobenzène et cyclosulfamide
Plusieurs méthodes de synthèse ont été décrites dans la littérature en utilisant le fluoronitrobenzène comme synthon de départ . Récemment, S. J. Kim et al. ont décrit la synthèse des dérivées d’oxazolidinones contenant le motif sulfonamide par la condensation des cyclosulfamides (27) avec le 1,2-difluoro-4-nitrobenzène dans l’acétonitrile. L’intermédiaire formé (28) subit une réaction de réduction et de protection pour former le composé protégé (30). La transformation du composé protégé en oxazolidinone (31) est réalisée avec le butyrate de glycidyle en présence de n-BuLi.
Cette transformation est suivie par une réaction avec le chlorure de sulfonyle puis avec l’azidure de sodium pour obtenir le composé (33). Ce dernier subit une réaction d’acylation pour donner une nouvelle famille d’oxazolidinones contenant le motif cyclosulfonamide (34). Cette famille a présenté une activité antibactérienne sur les Gram positives et les Gram négatives.
|
Table des matières
Introduction générale
Schémas synoptiques
Chapitre I Aperçu Bibliographique sur les Oxazolidinones Modifiées Activité Pharmacologique, Synthèse et Réactivité
I-1- ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES OXAZOLIDINONES
I-2- METHODES D’ACCES AUX OXAZOLIDINONES MODIFIEES
I-2-1- A partir du (R, S) glucidol
I-2-2- A partir de pipérazine et le 1, 2-difluoro-4-nitrobenzène
I-2-3- A partir du fluoro-nitrobenzène et cyclosulfamide
I-2-4- A partir de carboxylsulfamides
I-2-5- A partir de l’isocyanate
I-2-6- A partir d’un alcool prochiral
I-2-7- A partir de (S)-epichlorohydrine
I-2-8- A partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle
I-3- REACTIVITE DES OXAZOLIDINONES
I-3-1- Réaction d’acylation
I-3-2- Réaction de cycloaddition
I-3-3- Réaction de condensation
I-3-4- Réaction d’ouverture
I-3-5- Réaction de glycosylation
CONCLUSION
Chapitre II Aperçu Bibliographique sur les Sulfonamides et N-acylsulfonamides Synthèse et Activité Pharmacologique.
II-1- ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES SULFONAMIDES ET N-ACYL SULFONAMIDES
II-2- METHODES D’ACCES AUX SULFONAMIDES
II-2-1- A partir de cyclopropylester
II-2-2- A partir de l’acide 4-aminonaphthalène-1-sulfonique
II-2-3- A partir de chlorure p-acétamidobenzène sulfonyle
II-2-4- A partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle
II-2-5- A partir de l’ isocyanure
II-3- METHODES D’ACCES AUX N-ACYLSULFONAMIDES
II-3-1- A partir d’un acide carboxylique
II-3-2- A partir de 6-bromobenzènethiophène
II-3-3- A partir des alkyl ou aryl sulfonamides
II-3-3- a- En présence d’acide de lewis ZnCl2
II-3-3- b- En présence d’acide sulfurique sur silice (SSA)
II-3-4- A partir d’aminoacides protégés
CONCLUSION
Chapitre III Synthèse des Sulfonamides, N-acylsulfonamides Oxazolidinones et Bis-oxazolidinones
III-1- CHIMIE DE L’ISOCYANATE DE CHLOROSULFONYLE
III-2- REACTIVITE DE L’ISOCYANATE DE CHLOROSULFONYLE
III-2-1- Préparation de 1-pipéridinsulfonyl-isocyanate
III-2-2- Accès aux benzothiadiazines
III-2-3- Accès aux 2-alkyl-5-aryl-1, 3, 4-oxadiazolidinones
III-2-4- Préparation des cyclosulfamides
III-2-5- Préparation des N-sulfamoyloxazolidinones achirales
III-3- METHODES D’OBTENTION DES CARBOXYLSULFAMIDES
III-3-1- l’accès aux carboxylsulfamides par réaction d’échange
-Réaction d’échange (amine tertiaire par une amine primaire et / ou amine secondaire)
-Réaction d’échange (pyridine par une amine secondaire)
III-3-2- l’accès aux carboxylsulfamides chiraux
III-4- PREPARATION D’OXAZOLIDINONES CONTENANT LE MOTIF SULFONYLE
III-4-1- Synthèse des carboxylsulfamides
III-4-1-A- Carbamoylation- Sulfamoylation
a) Carbamoylation
b) Sulfamoylation
III-4-1-B- Caractérisation
III-4-2- Synthèse d’oxazolidinones sulfonamides
III-4-2-A- Cyclisation intramoléculaire
III-4-2-B- Caractérisation
III-4-2-C- Mécanisme réactionnel proposé
III-4-2-D- Etude cristallographique de 123a et 123b
III-5- SYNTHESE DES N, N’-ACYLSULFONAMIDES BIS-OXAZOLIDINONES
III-5-1- Synthèse des oxazolidin-2-ones chirales
III-5-1-a) Réduction des aminoacides
III-5-1-b) Préparation des oxazolidin-2-ones chirales
III-5-2- préparation des carboxylsulfamides
III-5-2-a- Mécanisme réactionnel proposé pour la synthèse des carboxylsulfamides
III-5-2-b- Caractérisation
III-5-3- préparation des N, N’-acylsulfonamides bis-oxazolidinones
III-5-3-a-Caractérisation
III-6- PREPARATION DES SULFONAMIDES
III-6-1- Préparation des carboxylsulfamides issus de malate de méthyle
III-6-1-a) Caractérisation de carboxylsulfamides
III-6-1-b) Caractérisation de sulfonamide
III-6-1-c) Etude cristallographique de 132a et 132b
III-7- ACYLATION DES SULFONAMIDES
III-7-a) Caractérisation des sulfonamides acylés
CONCLUSION
