Soutenance mémoire
Activation de la coagulation par l’inflammation
L’inflammation active la coagulation via trois mécanismes :
– l’induction de l’expression du facteur tissulaire
– la dysrégulation de l’anticoagulation
– l’inhibition de la fibrinolyse .
Le facteur tissulaire (Tissue Factor – TF) est une protéine transmembranaire exprimée sur de nombreuses cellules qui ne sont, pour la majorité d’entre-elles, pas en contact avec le flux sanguin. L’inflammation est responsable d’une dysfonction endothéliale avec perte de l’intégrité des jonctions qui aboutit à une exposition du TF présent sur les cellules de la couche adventitielle des vaisseaux. Par ailleurs au cours de l’inflammation, les cytokines proinflammatoires (interleukine 6 – IL-6 principalement), ainsi que la molécule d’adhérence Psélectine (P-sel) présente sur les plaquettes activées et les cellules endothéliales, provoquent une synthèse de TF par les monocytes. Ceux-ci relarguent des micromolécules (MP) portant le TF. Les MP fusionnent avec d’autres cellules inflammatoires qui expriment alors le TF à leur surface. Celui-ci se lie au facteur VIIa circulant et déclenche la voie du facteur tissulaire (« extrinsèque »). Les MP peuvent se lier aux plaquettes activées via le ligand glycoprotéique P-sélectine (P-selectin glycoprotein ligand – PSGL) présent à leur surface et concentrer ainsi le TF au niveau d’une lésion. L’action pro-coagulante des MP est renforcée par la présence de phosphatidylsérine (phospholipide anionique) à leur surface, qui facilite l’amarrage et l’activation en cascade des complexes tenase (facteur IXa – facteur VIIIa – phospholipide – calcium) et prothrombinase (facteur Xa – facteur Va – phospholipide – calcium).
La molécule d’adhésion P-sélectine (P-sel) présente sur les plaquettes activées se lie au ligand glycoprotéique P-sélectine (PSGL) présent sur les monocytes. Cette liaison, mais également les cytokines pro-inflammatoires et le LPS, induisent la production de microparticules riches en TF par les monocytes. Les MP contiennent le PSGL et peuvent se lier au P-sélectine des plaquettes activées au niveau d’une lésion. La négativation membranaire des MP par la phosphatidylsérine (PS) renforce l’action pro-coagulante. Les plaquettes activées peuvent ensuite activer des plaquettes quiescentes portant le PSGL. PSGL : P-selectin glycoprotein ligand ; LPS: lipopolysaccharide .
Les microparticules sont issues des membranes de cellules (principalement inflammatoires) stimulées. Elles arborent une membrane et portent des protéines cytoplasmiques ainsi que des lipides impliqués dans une grande variété de processus fondamentaux. Cette représentation n’est pas exhaustive.
Le dysfonctionnement de l’anticoagulation lors de l’inflammation, indirectement responsable d’une augmentation de la coagulation, est lié à une synthèse hépatique diminuée, une consommation accrue et une dégradation par les élastases leucocytaires des facteurs de l’anticoagulation (complexe protéine S – protéine C / Tissue factor pathway inhibitor TFPI / antithrombine AT). Le système anticoagulant est également perturbé sur le plan qualitatif. En effet des glycosaminoglycanes endogènes (tel que l’héparane sulfate), normalement présents à la surface endothéliale et potentialisant l’activité inhibitrice de l’AT, sont synthétisés en quantité moindre lors de l’inflammation. La protéine C est normalement activée par la thrombomoduline, liée à l’endothélium et elle-même activée par la thrombine. Une fois activée, la protéine C agit avec son co-facteur la protéine S. Le récepteur endothélial de la protéine C (endothelial protein C receptor – EPCR) accélère l’activation de la protéine C mais également son action. Au cours de l’inflammation, les niveaux du zymogène (protéine C), de thrombomoduline, d’EPCR sont abaissés. La protéine S libre est également diminuée, à cause d’une augmentation par l’inflammation de sa protéine de liaison, la protéine de liaison C4b (C4bBP – C4b Binding protein).
Le complexe protéine C est perturbé à cause d’une diminution du zymogène (protéine C) circulant, de la thrombomoduline, du récepteur endothélial de la protéine C, de la protéine S libre. Le système AT est défaillant à cause d’une diminution du taux d’AT et de ses co-facteurs, les glycosaminoglycanes, à la surface endothéliale. Il y a une insuffisance relative du TFPI.
Lors de l’inflammation, il se produit un relargage des activateurs de la fibrinolyse (tPA- tissue plasminogen activator et uPA – urokinase plasminogen activator) en association avec une activation des enzymes dégradant la matrice extracellulaire permettant la migration des leucocytes. Simultanément et plus intensément, il se produit une sécrétion d’inhibiteurs de la fibrinolyse (PAI 1 et PAI 2 – plasminogen activator inhibitor), stimulée par les cytokines proinflammatoires, les cellules endothéliales et les plaquettes activées. Cette inhibition de la fibrinolyse est en fait l’effet dominant lors de l’inflammation et permet une préservation et une accumulation de fibrine.
Les phénomènes inflammatoires responsables d’une activation de la coagulation sont donc majeurs, connus, responsables de micro-thromboses et de dépôts de fibrines conduisant à une hypoperfusion voire une ischémie avec dysfonction d’organe comme lors de la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Parallèlement, la coagulation active l’inflammation. En effet de nombreux complexes et facteurs de la coagulation (TF/VIIa, TF/VIIa/FXa, FXa, thrombine, fibrine) induisent une activation de l’endothélium et des monocytes/macrophages conduisant à une sécrétion augmentée d’interleukines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8). Les plaquettes et la thrombine, entre autres, permettent une adhésion et un fonctionnement optimal de cellules inflammatoires (macrophages, leucocytes…). Ces phénomènes sont médiés par des récepteurs de la famille des protéines G, les récepteurs PAR (Protease activated receptors). Ceux-ci sont retrouvés sur des cellules proinflammatoires (cellules mononucléaires, cellules endothéliales, fibroblastes, cellules musculaires lisses). Ce sont des récepteurs des facteurs de la coagulation. PAR-1, PAR-3, PAR-4 sont des récepteurs à la thrombine, PAR-2 est un récepteur aux complexes TF/FVIIa, TF/FVIIa/Xa, FXa. Les récepteurs PAR permettent une activation des cellules inflammatoires.
L’exposition du TF, porté par les cellules inflammatoires, au sang aboutit à la génération de thrombine et en suivant la conversion de fibrinogène en fibrine. Les plaquettes sont simultanément activées, à la fois par la thrombine et par l’exposition du collagène (et d’autres facteurs activateurs de plaquettes sous-endothéliaux) au sang. La fixation du TF, de la thrombine, et d’autres protéases activées de la coagulation aux récepteurs PAR des cellules inflammatoires induit la libération de cytokines pro-inflammatoires qui vont par la suite moduler la coagulation et la fibrinolyse. Les voies de la coagulation sont indiquées par les lignes pleines, les mécanismes inflammatoires par les lignes en pointillé.
Le facteur XII (FXII) est à l’origine du déclenchement de la phase contact (« intrinséque ») de la cascade de la coagulation, mais également d’un système pro-inflammatoire. Il catalyse l’activation de la pré-kallicréine (PK) en kallicréine (K). Celle-ci clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) libérant la bradykinine (BK), un vasodilatateur puissant19. La BK, en sécrètant du NO et de la prostacycline, augmente la perméabilité des vaisseaux générant de l’hypotension et des oedèmes. Elle induit la libération de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) par la cellule endothéliale et active ainsi la fibrinolyse. De plus, le FXII renforce l’inflammation en déclenchant la voie classique du complément en activant la protéine C1.
Ils s’activent et/ou s’inhibent réciproquement dans des situations d’hémostase et/ou d’inflammation. Le FXII est un activateur commun pour les 3 systèmes. L’inflammation issue de l’activation du complément et de la production de bradykinine amplifie la coagulation en activant la voie du facteur tissulaire (« extrinsèque »). Certains produits du système kallicréine/bradykinine (comme le t-PA – tissue plasminogen activator) régule la coagulation en initiant la fibrinolyse et ainsi la dissolution du caillot.
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Table des matières
INTRODUCTION
1ère PARTIE : Données générales et Enjeux
I – INTRODUCTION
II – COAGULATION ET INFLAMMATION
Activation de la coagulation par l’inflammation
Activation de l’inflammation par la coagulation
Propriétés anti-inflammatoires des facteurs de l’anticoagulation
III – HEPARINE ET INFLAMMATION
IV – INFLAMMATION ET BRULURE
Inflammation systémique
Défaillance hémodynamique
Immunosuppression
Infections nosocomiales
Prise en charge chirurgicale
V – COAGULATION ET BRULURE
Profils de coagulation
Incidence et facteurs de risque des événements thromboemboliques
Thromboprophylaxie
2ème PARTIE : Etude
VI – OBJECTIFS
VII – PATIENTS
VII – METHODES
IX – RESULTATS
Caractéristiques des patients
Facteurs de risque de thromboses
Caractéristiques des thromboses
Association des thromboses avec le pronostic
X – DISCUSSION
Principaux résultats
Problématiques soulevées
Stratégies d’amélioration
Cohérence externe
Limites de notre étude
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
SERMENT D’HIPPOCRATE
RESUME
