Action de bromure de propargyle

Réactivités des dérivés de l’isatine

En raison de leur valeur chimio-thérapeutique et pharmacologique, l’isatine et ses dérivés ont reçu beaucoup d’attention, la littérature rapporte plusieurs travaux concernant le développement de ces molécules. L’isatine réagit principalement avec trois différent sites, N-alkylation, subbtitution aromatique en C5, et une substitution nucluophile en C3. NH O O 1 2 3 5 Nu E R X 4 La condensation de l’isatine avec un légers excès de 1,3-dibromopropane dans le DMF dans les conditions de catalyse par transfert de phase en présence d’une quantité catalytique de BTBA et carbonate de potassium comme base pendant 48h à température ambiante, conduit au produit monoalkylé avec un rendement de 74% [12]. NH O O + Br Br NO O Br K2CO3 /DMF BTBA / 48h, TA Schéma 4 La réaction de l’isatine avec le 3-bromo-1-phenyl-1-propene dans le DMF dans les CTP avec l’utilisation de K2CO3 comme base et le BTBA comme catalyseur pendant 48h à température ambiante permet de récupérer le 1-[(2E)-3-Phenylprop-2-en-1-yl]-1H-indole-2,3-dione avec un rendement de 86% [13].

NH O O + NO O K2CO3 /DMF BTBA / 48h, TA Br La réaction de l’isatine avec le 1,2-dibromoéthane dans l’acétone en présence de quelques gouttes d’éthanolates de sodium à reflux pendant 2 heures permet d’isoler le composé 1-(2-((Z)-2-oxo-3-(2-oxoindolin-3-ylidene)indolin-1-yl)ethyl)indoline-2,3-dione avec un rendement de 52%. Ce composé montre l’activité vers les bactéries Gram négatives [14]. N O O N O NH O NH O O + Br Br Acetone NaOEt 2 De même la réaction entre l’isatine et 1,3,5-tris(bromomethyl)benzene dans l’acétone en présence de quelques gouttes d’éthanolates de sodium à reflux pendant 2 heures permet d’isoler le composé 1,3,5-Tris(indole 2,3 dione methyl)benzene avec un rendement de 26%, et une bonne activité vers les bactéries à Gram positif [14]. N O O NH O O + Acetone NaOEt 3 Br Br N N Br O O O O + 3 HBr Schéma 7 La condensation de l’isatine avec les amines aromatiques donnent en générale l’imine attendus sous différentes conditions expérimentales, tel que p-méthoxyaniline (schéma 19) ; Cette réaction donne toujours l’imine liée même lorsqu’ils sont employés avec différents méthoxy anilines tel que 2-méthoxy ; 3-méthoxy ; 2,4-diméthoxyaniline. NO O H + NH2 O NN O H O 4 5 6 MeOH reflux /18h Tandis que la réaction de l’isatine avec le 2,5-diméthoxyaniline conduit à un seul composé le 3,3-bis (4-amino-2,5-diméthoxyphényl) -1,3-dihydro- indol-2-one 9, ce composé présente une activité antioxydante très importante expliquée par la présence du groupement méthoxy. Cette réaction ce fait dans le MeOH à reflux pendant 18h, donne le composé 9 avec un rendement de 70% [15].

Rappel sur l’alkylation

Les techniques classiques d’alkylation peuvent faire appel soit à des bases fortes (les alcoolates de sodium ou de potassium, l’amidure de sodium dans l’ammoniac liquide ou le dimethylformamide ), soit à des bases faibles dans l’acétone [21]. Ces techniques présentent un certain nombre d’inconvénients : elles sont coûteuses, très lentes et les produits formés sont difficiles à purifier. Face à toutes ces difficultés, les chercheurs ont mis au point une autre méthode d’alkylation très efficace : la catalyse par transfert de phase (C.T.P) [22] . Sur le plan de synthèse, cette dernière présente plusieurs avantages : Gain d’énergie (réaction à température ambiante). Bon rendement. Facilité d’exécution. Selon la nature de la base, on distingue deux types de catalyse : La CTP liquide/liquide : la base utilisée est une solution de soude dans un solvant comme le dichlorométhane, le benzène ou le toluène.

La CTP solide/liquide : fait intervenir une base moins forte comme le carbonate de potassium dans le DMF en présence d’un catalyseur comme le bromure de tétra-n-butylammonium. Dans la catalyse par transfert de phase solide/liquide, le sel insoluble de l’espèce anionique est en suspension dans le solvant organique qui contient le catalyseur de transfert de phase : le bromure de tétrabutylammonium et le substrat. Afin de préparer de nouvelles molécules N-alkyl-5-bromoisatine qui peuvent être également des substrats pour la synthèse de nouveaux hétérocycles, les réactions N-alkylations nous apparut être la voie la plus efficace de synthèse, pour ça nous avons choisi comme méthode de synthèse, la catalyse par transfert de phase, en utilisant le BTBA comme catalyseur et K2CO3 comme base. Vu l’intérêt biologique que peut avoir les dérivés de 5-bromoisatines, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques polyfonctionnels susceptibles de présenter des applications pharmacologiques potentielles, en se base sur des réactions d’alkylation par CTP et de cycloaddition dipolaire-1,3.

Réaction d’alkylation

De nombreuses méthodes de N-alkylation ont été décrites dans la littérature. Ces dérivés sont généralement synthétisés à partir de la réaction du sel de sodium de l’isatine avec des halogénures d’alkyles ou des sulfates d’alkyl, Ces sels sont préparés par réaction de l’isatine avec l’hydrure de sodium que ce soit dans le toluène [23], ou le DMF à reflux [24]. D’autres méthodes consistent à l’utilisation de carbonate de potassium dans du DMF [25] ou dans de l’acétone [26]. Plus récemment l’utilisation de CaH2 dans le DMF a été reporté et cette méthode a été utilisée pour la synthèse des mono et des bis-N-alkylisatines [27]. Ces derniers composés ont été préparés également en utilisant les dihalogénoalcanes et l’hydrure de sodium dans le dioxane. Kharbach et all [28] ont préparé de nouveaux dérivés de la 5-bromo-isatine en réalisant des réactions d’alkylation dans les conditions de la catalyse par transfert de phase (CTP), par différents agents alkylants (bromoalcanes à longues chaines) dans le DMF avec l’utilisation de K2CO3 comme base en présence d’une quantité catalytique de BTBA pendant 48h, conduisent aux N-alkylisatines avec de bons rendements. Dans le cas de l’alkylation par le 1-bromoéthane le produit est obtenu sous forme de monocristaux prismatiques rouge avec un rendement de 79% et confirmé par RX [29].

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Table des matières

Introduction générale
Partie bibliographique
Synthèse des isatines
Synthèse de la 5-bromoisatine
Réactivités des dérivés de l’isatine
Partie théorique Vers de nouveaux dérivés de la 5-bromoisatine
Réactivités de 5-bromoisatine
Rappel sur l’alkylation
Réaction d’alkylation
Action de bromure d’allyle
Action de bromure de propargyle
Action de 1,2-Bis(2-chloroethoxy)-éthane
Réaction de Cyclo addition dipolaire 1,3
Synthèse des cycles triazoliques
Cycloaddition catalysée par le Cu (I)
Synthèse de 1,2,3-triazole dérivé de 5-bromoisatine
Préparation de 1-(azidomethyl)benzene
Action de benzylazide sur la N-propargylisatine
Préparation de 1-azidodecane
Action de 1-azidodecane
Synthèse d’ioxazole
Action de p-méthoxybenzaldoxime sur N-allyl-5-bromoisatine
Partie expérimentale
Réactivité de 5-bromoindoline-2,3-dione
Réaction d’alkylation
Action de bromure d’allyle
Action de bromure de propargyle
Action de 1,2-Bis(2-chloroethoxy)-éthane
Réaction de cylo-addition 1,3 dipolaire
Synthèse de 1,2,3-triazole dérivés de 5-bromoisatine
Synthèse d’isoxazole dérivés de 5-bromoisatine
Conclusion
Bibliographie