Soutenance mémoire
ACCES AU MARCHE DES MEDICAMENTS : DU DEVELOPPEMENT A LA MISE SUR LE MARCHE
Les essais cliniques
Selon le premier alinéa de l’article R. 1121-1 du Code de la Santé Publique (1), une recherche biomédicale portant sur un médicament est entendue comme « tout essai clinique (réalisé sur l’être humain) d’un ou plusieurs médicaments visant à déterminer ou à confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou à mettre en évidence tout effet indésirable, ou à en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination, dans le but de s’assurer de leur innocuité ou de leur efficacité ». Ces études sont précédées par la recherche préclinique, évaluant le potentiel intérêt d’une molécule in vitro, chez l’animal ou sur des modèles cellulaires.
Les essais cliniques ont pour principal objectif d’évaluer chez l’homme l’efficacité et la tolérance des nouveaux traitements. Néanmoins, la participation à une étude clinique permet également au patient d’accéder à une innovation thérapeutique de façon plus précoce, à condition qu’il puisse être inclus dans un tel essai. En effet, les participants à un essai clinique sont sélectionnés selon des critères positifs (critères d’inclusion, dont la présence est indispensable) et des critères négatifs (ou critères d’exclusion). La recherche clinique est divisée en plusieurs phases selon l’objectif de l’essai ainsi que le nombre de participants enrôlés.
Essais de phase I
Ils correspondent aux premiers essais du médicament chez l’homme. Ces études incluent généralement un petit nombre de sujets sains, ou de patients pour certaines pathologies (par exemple en oncologie). La molécule est testée sur une courte période et l’objectif est d’évaluer la sécurité d’emploi du produit, sa tolérance en fonction de la dose administrée, les effets indésirables ainsi que de réaliser les premières études de pharmacocinétique.
Effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Les essais cliniques permettent de déterminer le profil de pharmacocinétique et pharmacodynamie du médicament considéré. La pharmacocinétique est l’évolution des concentrations de médicament dans les liquides biologiques au cours du temps.
Ces études permettent de mettre en évidence un profil dit « ADME », c’est à dire un profil d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination :
– absorption : passage du médicament dans la circulation sanguine depuis son lieu d’administration
– distribution : diffusion du médicament dans les tissus
– métabolisme : dénaturation du principe actif par réaction chimique
– élimination : élimination du principe actif (sortie de l’organisme) Le profil ADME est important à caractériser car il permet de connaître le devenir du médicament dans l’organisme ainsi que la durée nécessaire pour l’éliminer.
La pharmacodynamie permet de mettre en évidence l’effet pharmacologique du médicament (son mode d’action).
Essais de phase II
Ils sont réalisés sur un nombre toujours limité de patients. Ces essais permettent de tester l’efficacité du produit et de déterminer la posologie optimale du médicament en termes d’efficacité et de tolérance. Il s’agit souvent d’études comparatives, c’est à dire que l’un des 2 groupes de patients reçoit la molécule tandis que l’autre reçoit un placebo.
Essais de phase III
Ils visent à étudier et démontrer l’efficacité du médicament dans un échantillon de patients représentatif de la population finale (à laquelle le traitement est destiné). Le médicament est comparé à un ou plusieurs traitements de référence déjà commercialisés, ou à un placebo. Ces essais de phase III, ou études pivots, permettent la génération de données qui seront utilisées pour supporter le dossier d’autorisation de mise sur le marché. Ces études permettent également de favoriser la mise au point de nouvelles formes galéniques ou d’extensions d’indications thérapeutiques.
Essais de phase IV
Ces essais correspondent à des études post-commercialisation, qui permettent de recueillir des données supplémentaires sur l’utilisation du médicament en vie réelle, et notamment des effets indésirables non détectés pendant les phases précédentes (pharmacovigilance). Les essais de phase IV sont réalisés selon les termes de l’autorisation de mise sur le marché (en termes de posologie, d’indication ou encore de voie d’administration). Cette phase peut également permettre d’analyser les interactions médicamenteuses.
Etudes non interventionnelles
Les études non interventionnelles (études dites « en vie réelle ») sont, à la différence des études cliniques, uniquement destinées à observer les pratiques des médecins, pharmaciens et patients et sont généralement effectuées une fois que le produit est arrivé sur le marché, afin d’obtenir des informations concernant :
– Les effets au long terme, sur un plus grand nombre de patients (et notamment chez des patients qui ont éventuellement d’autres pathologies, d’autres traitements médicamenteux, à la différence des patients inclus dans les essais cliniques) : par exemple :
o la tolérance
o l’efficacité en vie réelle
o l’impact sur la qualité de vie
o l’observance
– Les pratiques réelles des médecins et des pharmaciens :
o les modalités de prescription
o les modalités de délivrance
o l’impact médico-économique
o les caractéristiques des patients .
Les études en vie réelle peuvent être réalisées à l’initiative :
• des laboratoires, de leur propre initiative ou bien à la demande des autorités (EMA, HAS)
• des professionnels de santé ou des unités de recherche
• des autorités .
Les études non interventionnelles se basent soit sur l’utilisation de données déjà existantes (par exemple : base de données de l’Assurance Maladie), ou bien une étude est mise en place (rédaction d’un protocole, inclusion de patients) mais uniquement en vue de récolter des données de façon observationnelle.
Les données primaires sont obtenues en allant chercher l’information, par exemple en créant un questionnaire afin de répondre à la question de recherche. Les médecins vont répondre au questionnaire dans le cadre du suivi normal de leurs patients. Ces études peuvent être :
– interventionnelles / interventionnelles à risque minime : par exemple, il peut être demandé au patient de faire une prise de sang, afin de fournir des données complémentaires pour l’exploitation des résultats
– non interventionnelles : observation uniquement (soit de façon « transversale » : pas de suivi des patients, il s’agit d’une photo à l’instant T ; soit de façon «prospective » : suivi et collecte de données sur une période définie) .
Les données secondaires sont obtenues uniquement par l’exploitation de bases de données existantes.
Les études en vie réelle sont complémentaires des études cliniques puisqu’elles permettent d’avoir une vision dans les conditions réelles d’utilisation. De plus, elles ont un rôle de plus en plus important car elles permettent de conforter ou réévaluer la place d’un médicament dans la stratégie thérapeutique ainsi que de surveiller son bon usage.
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Table des matières
INTRODUCTION
Partie 1 : Accès au marché des médicaments : du développement à la mise sur le marché
1. Les essais cliniques
1.1. Essais de phase I
1.2. Effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
1.3. Essais de phase II
1.4. Essais de phase III
1.5. Essais de phase IV
1.6. Etudes non interventionnelles
2. Les procédures d’autorisation de mise sur le marché
2.1. L’AMM en procédure centralisée
3. L’accès au marché : prix et remboursement
3.1. Service médical rendu (SMR)
3.2. Amélioration du service médical rendu (ASMR)
3.3. Commission Evaluation Economique et de Santé Publique (CEESP)
3.4. La prise en charge des médicaments à l’hôpital
3.4.1. La tarification à l’activité (T2A)
3.4.2. Le paiement au séjour : mécanisme des GHM/GHS
3.4.3. Médicaments inscrits sur la liste en sus, hors GHS
3.5. Inscription sur la liste des médicaments rétrocédables
Partie 2 : Initiatives permettant une mise à disposition plus précoce des médicaments
1. L’accès précoce avant l’AMM
1.1. En France : dispositif des autorisations temporaires d’utilisation
1.1.1. L’Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte (ATUc)
1.1.2. L’Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative (ATUn)
1.2. L’accès précoce au niveau européen : le « compassionate use »
2. Initiatives permettant d’accélérer les délais d’obtention d’AMM
2.1. Au niveau de l’EMA, le programme PRIME : Priority Medicines
2.1.1. Contexte et éligibilité au programme
2.1.2. Données requises
2.1.2.1. Preuve de concept (développement clinique)
2.1.2.2. Preuve de principe (développement précoce)
2.1.3. Outils d’accès précoce
2.1.3.1. Dialogue précoce et avis scientifiques
2.1.3.2. L’AMM conditionnelle
2.1.3.2.1. Evaluation du rapport bénéfice-risque du produit dans le cadre d’une AMM conditionnelle
2.1.3.2.2. Suivi du rapport bénéfice-risque après l’AMM
2.1.4. Le programme PRIME : bilan à un an
2.2. Le programme « Adaptive pathways »
2.2.1. Objectifs du projet
2.2.2. Bilan du projet
2.2.3. Comparaison des programmes PRIME et Adaptive pathways
2.3. L’AMM sous circonstances exceptionnelles
2.3.1. Obligations du demandeur
2.3.2. Evaluation du dossier
3. Accès au marché une fois l’AMM obtenue
3.1. Environnement actuel
3.1.1. Délais d’accès au marché après l’AMM
3.1.2. Dispositif post-ATU : continuité d’accès après obtention de l’AMM
3.1.2.1. Financement des médicaments sous ATU
3.1.2.2. Financement entre la date d’entrée en vigueur de l’AMM et la date de remboursement (inscription sur la liste sécurité sociale ou agrément aux collectivités)
3.1.2.3. Bénéfices de l’ATU lors de l’évaluation du médicament par la HAS
3.1.3. Initiatives destinées à accélérer le remboursement des traitements innovants
3.1.3.1. Caractère présumé innovant d’un médicament
3.1.3.2. Rencontres précoces avec la HAS
3.1.4. Initiatives destinées à lever les freins liés au coût de l’innovation
3.1.4.1. Comité de prospective des innovations médicamenteuses (CPIM)
3.1.4.2. Fonds de financement de l’innovation pharmaceutique
3.2. Perspectives européennes : exemple du réseau EUNETHTA
CONCLUSION
