Absence de référentiels produits finis pour les contrôles externes

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Traitement non pharmacologique

Il s’agit du respect des règles hygiéno-diététiques [14] :
o Pratiquer un exercice physique régulier quel que soit l’âge et le sexe (150 minutes par semaine) pour palier la sédentarité. En plus, cela va entrainer une baisse des chiffres tensionnels chez les personnes obèses ;
o Avoir une alimentation riche en fibres et en sucres à faible index glucidique en privilégiant les fruits et légumes ;
o Diminuer la consommation de sel alimentaire (< 6g/jour) en limitant la consommation de pain, de fromage, de charcuterie et de plats cuisinés achetés déjà prêts ;
o Réduire la consommation alcoolique à 3 verres de vin ou équivalent par jour chez l’homme et 2 verres de vin ou équivalent par jour chez la femme ;
o Eviter la consommation du tabac, 1ère cause de cancer des poumons ; o Réduire l’apport alimentaires de graisses plus particulièrement les graisses polyinsaturées afin de prévenir l’apparition de plaques d’athérome.

Traitement pharmacologique

La HAS recommande en première intention dans l’HTA essentielle non compliquée, cinq classes d’anti hypertenseurs qui ont démontré leur efficacité en termes de réduction globale de la mortalité/morbidité cardiovasculaire [14]:
-les diurétiques thiazidiques ;
-les bêtabloquants ;
-les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ;
– les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sartans) ;
– les inhibiteurs calciques.
Les autres classes n’ont pas démontré de bénéfice sur la mortalité cardio-vasculaire : alpha-bloquants ; antihypertenseurs centraux, vasodilatateurs périphériques [14].
Chacune de ces classes peut être utilisée en première intention en adaptant son choix en fonction de l’âge du patient et de facteurs de comorbidité et/ou d’intolérance connus associés [14].
Par ailleurs, nous allons nous appesantir sur la classe des inhibiteurs calciques dont fait partie la molécule étudiée.

Inhibiteurs calciques

Généralités

Les inhibiteurs calciques font partie du groupe des « vasodilatateurs directs ». Ils agissent directement sur la fibre musculaire lisse vasculaire. Ils ont en commun, la propriété de réduire l’entrée du calcium dans les cellules, préférentiellement par blocage des canaux calciques voltage-dépendants.
Ils sont indiqués dans le traitement de l’hypertension artérielle, de l’angor, du syndrome coronarien, des crises de tachycardie jonctionnelle paroxystique et comme anti-arythmiques [4].

Mécanisme d’action

L’ion calcium intervient dans plusieurs mécanismes au niveau de l’organisme plus précisément au niveau de la contraction des muscles cardiaque, strié squelettique et lisse. En effet, il se lie à la calmoduline et active la chaîne légère de la myosine (MLCK). Activée, la MLCK catalyse la phosphorylation de la sous-unité de la chaîne légère de la myosine de régulation, une étape clé dans la contraction musculaire.
L’amplification du signal est réalisée par la libération de calcium induite par le calcium provenant du réticulum sarcoplasmique lorsqu’il se fixe sur les récepteurs de la ryanodine [23].
Au repos, la concentration du calcium est plus basse au niveau intracellulaire qu’au niveau extracellulaire. Il existe un système de régulation de ce gradient formé par les canaux calciques voltage-dépendants de type L. Ce type de canaux se trouve au niveau du cœur et des vaisseaux. Lors d’une dépolarisation, le canal s’ouvre et laisse entrer les ions calcium.
A ce niveau, interviennent les inhibiteurs calciques qui vont se fixer au niveau des canaux voltage-dépendants de type L et bloquer leur ouverture. Il s’en suit une relaxation du muscle vasculaire. Par contre au niveau cardiaque, ils diminuent la fréquence cardiaque et ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire en bloquant les canaux calciques L du nœud sinusal et du nœud auriculoventriculaire [23]. Tout cela se résume sur la figure 1 :

Pharmacocinétique

Une dose intraveineuse unique de 10 mg a donné lieu à une biodisponibilité absolue de 64% et une demi-vie d’élimination calculée sur 34 heures. Le profil pharmacocinétique des doses orales a montré des changements similaires [10].
Ces résultats étaient significativement différents de ceux observés avec la plupart des autres dihydropyridines (demi-vie de 3 à 10 heures et biodisponibilité absolue de 10 à 30%) et des antagonistes du calcium non dihydropyridine (demi-vie de 3 à 6 heures et une faible biodisponibilité absolue) [24].
• Absorption
L’amlodipine est lentement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 6 à 12 h après l’administration avec une biodisponibilité absolue de 64%. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture [24].
• Distribution
Le volume de distribution de l’amlodipine est élevé (21 L/kg). Il est fortement lié aux protéines (98%). Il a été prouvé que l’âge, une insuffisance hépatique sévère et une insuffisance rénale grave influent sur le profil pharmacocinétique conduisant à des concentrations plasmatiques plus élevées et des demi-vies plus longues [24].
• Métabolisme
L’amlodipine est largement métabolisé dans le foie mais il n’y a pas un important effet de premier passage hépatique. Ce métabolisme passe par des réactions d’oxydation du groupement dihydropyridine. Les métabolites sont excrétés via la bile ou à travers la paroi intestinale en différentes proportions comme le montre la figure 5 [41] :
• Elimination
L’amlodipine est presque entièrement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs par le foie. Environ 60% des métabolites sont excrétés dans l’urine. Il a une demi-vie d’élimination globale de 30 à 50h [23].

Utilisations thérapeutiques

Le profil pharmacodynamique du médicament est adapté aux patients hypertendus. Après des doses uniques, la pression artérielle diminue progressivement en 4-8 h et peut revenir lentement à la normale sur 24-72h [1].
• Indications
Traitement de première intention de l’HTA et de l’angine de poitrine liée à l’effort (angine chronique stable).
• Posologie
A la vue de la pharmacocinétique, l’amlodipine est utilisé une fois par jour.
-Le médicament existe en comprimés dosés à 2,5 mg ; 5 mg et 10 mg.
-Les gélules doivent être avalées avec un verre d’eau :
Enfant de plus de 6 ans : la dose est fixée par le médecin et est en général de 2,5 – 5mg par jour (6 à 17 ans) [32].
• Interactions médicamenteuses
Il faudra informer le médecin avant d’associer un médicament contenant l’une des substances suivantes : kétoconazole, itraconazole, erythromycine, clarithromycine, vérapamil, diltiazem, rifampicine, simvastatine ou millepertuis. L’effet hypotenseur de l’amlodipine peut être augmenté par certains médicaments tels que les alphabloquants (alfuzosine, prazosine), les neuroleptiques, les antidépresseurs imipraminiques et les médicaments contenant du baclofène. Le jus de pamplemousse peut également augmenter les effets hypotenseurs de ce médicament. Pour cela, il faudra éviter de consommer ce fruit pendant le traitement [39].
• Contre-indications
Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :
– hypotension grave, état de choc ;
– sténose de la valve aortique ;
– insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde ;
– Allaitement et grossesse.
Aussi, des précautions sont nécessaires en cas d’insuffisance hépatique et chez la personne âgée [24].
• Effets indésirables
Certains sont plus fréquents: la somnolence, des vertiges, des maux de tête (en particulier en début de traitement), des palpitations, une rougeur du visage, des bouffées de chaleur, des douleurs abdominales, des nausées, des jambes lourdes ou enflées, la fatigue. D’autres sont peu fréquents (chez moins de 1 % des patients) : l’insomnie, des changements d’humeur, l’anxiété, la dépression, tremblements, la modification du goût, les fourmillements des extrémités, les troubles de la sensibilité, un malaise, des troubles visuels (vision double), des bourdonnements d’oreilles, des vomissements, une digestion difficile, la diarrhée, la constipation, la bouche sèche, une hypotension, un essoufflement, le rhume, une perte de cheveux, une transpiration excessive, des démangeaisons, une éruption cutanée, des crampes, des douleurs musculaires ou articulaires, un mal de dos, une envie d’uriner plus fréquente, des troubles de l’érection, une augmentation du volume des seins chez l’homme (gynécomastie), une prise ou une perte de poids.
Très rarement (chez moins de 1 patient sur 10 000), on peut noter : une réaction allergique, une baisse du taux de globules blancs ou de celui des plaquettes dans le sang, une hyperglycémie, une toux, un gonflement des gencives, une inflammation des vaisseaux sanguins, la pancréatite, une augmentation du taux des transaminases, la jaunisse, une hépatite [39].

Qualité du médicament et méthodes de contrôle

Notions de qualité du médicament

Définition de la qualité

La qualité se définit de plusieurs manières [2 ; 20]:
Selon la norme ISO 9000 (2000) : la qualité est « l’aptitude d’un produit ou d’un service à satisfaire les exigences spécifiées ».
Selon l’Agence Française de Normalisation (AFNOR) : « la qualité est l’aptitude d’un produit à satisfaire ses utilisateurs ».
Selon l’association américaine des fabricants de produits pharmaceutiques, « la qualité d’un médicament, ou d’un produit assimilé, est la somme de tous les facteurs qui contribuent directement ou indirectement à la sécurité, à l’activité et à l’acceptabilité du produit ».
L’assurance qualité, c’est l’ensemble des dispositions prises par un organisme pour assurer la qualité de ses prestations ou de ses produits afin d’obtenir la confiance des usagers. Dans notre cas, c’est la somme des activités et des responsabilités destinées à assurer que les médicaments qui parviennent au patient sont sans danger, efficaces. Elle prend en compte le respect des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) afin de s’assurer du respect des exigences prévues dans les normes en accord avec la fabrication des médicaments [2].
Toutes ces dispositions doivent être conformes aux référentiels sur lesquels l’organisme se base. Pour ce faire, il convient de se conformer à la famille des normes ISO 9000 relatifs au management de la qualité [19] :
o La norme ISO 9000 (2015) décrit les principes essentiels et le vocabulaire propre au management de la qualité ;
o La norme ISO 9001 comprend les exigences requises des systèmes
de management de la qualité au sein d’un organisme. La nouvelle version ISO 9001 (2015) prend en compte l’approche risques et opportunités ;
o La norme ISO 9004 comprend les lignes directrices pour l’amélioration continue des performances lorsque l’entreprise voudrait aller au-delà de la norme ISO 9001 ;
o La norme 19011 comprend les directives en ce qui concerne les audits de systèmes de management selon les exigences d’ISO 9001.
Pour ce dernier point, les audits se feront pour déceler les défaillances, les corriger et pouvoir s’améliorer.

Critères de qualité du médicament

Les principaux critères de qualité pour un médicament sont [2]: l’identité, la pureté, l’activité, l’uniformité de la forme pharmaceutique, la biodisponibilité, la stabilité et l’efficacité.
Tous ces aspects peuvent être influencés par le procédé de fabrication, le conditionnement ainsi que le stockage [29].

L’identité

Toutes les informations inscrites sur la boîte doivent être conformes à ce qui se trouve à l’intérieur. Le principe actif doit être présent dans le médicament.
Dans la plupart des cas, lorsqu’il y a présence d’un principe actif différent de celui qui est inscrit sur la boîte, il s’agit d’erreur de conditionnement ou de fraude.

La pureté

Tous les constituants du médicament : principe actif et excipients doivent être purs ; c’est-à-dire exempts de contaminants quel que soit leur nature (physique, chimique ou microbienne). Sont aussi concernés, tous les adjuvants ajoutés pour améliorer le goût, la couleur ou la consistance.

L’activité

Pour la plupart des pharmacopées, un médicament doit avoir une teneur en principe actif compris entre 90 et 110%. Cette teneur doit être maintenue jusqu’à la date de péremption afin d’avoir une activité thérapeutique optimale.

L’uniformité de la forme pharmaceutique

La couleur, la consistance, la forme et la taille d’un médicament doivent être uniformes et identiques quel que soit la forme pharmaceutique (solide, semi-liquide, liquide). Le manque d’uniformité peut s’expliquer par un problème survenu au cours de la fabrication ou du stockage et peut entraîner l’inefficacité du médicament.

La biodisponibilité

La biodisponibilité est la vitesse et l’intensité de mise à disposition du principe actif (ou de sa fraction thérapeutique) au niveau des sites d’action. Pour qu’un médicament soit efficace, il faudrait qu’il ait une bonne biodisponibilité.

La stabilité

C’est l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques, et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées pendant toute sa durée de validité.
Cette stabilité dépend de paramètres extrinsèques (température, humidité, lumière etc.) et intrinsèques c’est-à-dire liés aux matières premières, à la forme pharmaceutique ainsi qu’au processus de fabrication. Elle peut être déterminée, selon les conditions de température et d’humidité choisies, par une étude de dégradation accélérée ou par une étude de stabilité en temps réel.
La stabilité d’un médicament passe également par son conditionnement et sa conservation. A cet effet, le conditionnement a pour objectifs [2;29]: de contenir la forme pharmaceutique et de la protéger contre les chocs, la déformation, les souillures et les facteurs d’altération externes (humidité, lumière, air contaminé) ; de faciliter l’utilisation du médicament ; et d’inspirer confiance au malade. Concernant la conservation, les conditions de stockage doivent être adéquates et adaptés à chaque forme galénique. Une bonne conservation permet de maintenir stable les propriétés thérapeutiques du médicament et de garantir la bonne santé des malades.

Contrôle de la qualité d’un médicament

Le contrôle de qualité fait partie des BPF et consiste à recueillir des lots de médicaments au cours de chaque étape de fabrication [27;29].
L’échantillonnage concerne également les matières premières et les articles de conditionnement. Ces échantillons seront testés en laboratoires et les résultats seront comparés à des normes de qualité spécifiques. Le contrôle de la qualité concerne également les spécifications, les procédures d’organisation, de documentation et de libération de lots qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées ont été effectuées. Les matières premières, les articles de conditionnement et les produits finis ne sont pas libérés pour l’utilisation, la vente ou l’approvisionnement sans que leur qualité ait été jugée satisfaisante. Le contrôle peut être fait au niveau des grossistes après réception des produits.
Par ailleurs, il est aussi important de tenir compte des bonnes pratiques de stockage et de distribution. En effet, le non-respect de ces réglementations peut compromettre la qualité des médicaments.

Standards de qualité d’un médicament

Les standards de qualité d’un médicament sont décrits dans les pharmacopées (européenne, américaine, anglaise, internationale etc.). Les normes qui figurent dans les pharmacopées sont généralement les résultats d’études validées qui impliquent la collaboration du fabricant, de la pharmacopée, des services de contrôle et des experts indépendants [2].
Ces standards de qualité sont définis par des tests décrits auxquels le médicament doit se conformer quand il est testé avant la date d’expiration.
Ces tests et les spécifications complémentaires sont appelés monographies.

Intérêt du contrôle qualité des médicaments

Le contrôle qualité des médicaments permet de s’assurer que le produit fabriqué est conforme à ses spécifications ou exigences préétablies afin de pouvoir mettre en place des mesures de rejet ou de retouche en cas de problèmes. Un médicament de mauvaise qualité peut avoir des conséquences désastreuses sur la santé des populations : il peut être inefficace ou entrainer des effets inattendus pouvant conduire à la mort. Par conséquent, Le contrôle qualité permet de s’assurer que les patients reçoivent des médicaments de qualité en conformité avec les normes décrites dans les pharmacopées.

Limites du contrôle des médicaments

Le contrôle de la qualité des médicaments (produits finis) présente des limites [2]:

Limite des pharmacopées

Les pharmacopées n’ont pas été établies dans l’optique de réaliser le contrôle de la qualité des médicaments retrouvés dans les appels d’offres internationaux. En effet, elles regroupent généralement des méthodes de contrôle des matières premières et non des produits finis (cas de la pharmacopée européenne).
Néanmoins, la pharmacopée internationale, la pharmacopée américaine (USP) et la pharmacopée britannique (BP) décrivent des méthodes d’analyse pour les produits finis ; mais, celles-ci ne sont pas toujours applicables. En effet, la diversité des excipients utilisés peut entraîner une perte de spécificité, ce qui nécessite une validation de ces méthodes.

Absence de référentiels produits finis pour les contrôles externes

Les méthodes de dosage des produits finis doivent avoir été mises au point et validées par le fabricant à l’aide des critères définis par les Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL).
Le contrôle de la qualité d’un médicament par un laboratoire indépendant de son lieu de fabrication doit, se baser sur un référentiel analytique. Dans le cas contraire, les résultats obtenus risquent d’être erronés à cause du manque de spécificité, de fidélité ou d’exactitude de la méthode de dosage utilisée.

Non évaluation de la qualité de la matière première par un contrôle du produit fini

La qualité de la matière première ne peut être évaluée par un simple contrôle du produit fini, exception faite pour certaines poudres pour suspensions injectables.
La connaissance du procédé de synthèse chimique est d’une importance considérable dans la vérification de la qualité du principe actif.
De plus, les monographies des pharmacopées sont basées sur le procédé de synthèse le plus couramment employé, associé à des impuretés, des substances apparentées et des produits de dégradation bien définis. Un procédé de synthèse différent doit faire l’objet d’un contrôle adapté, ce qui n’est pas toujours réalisé [2].

Validation d’une méthode d’analyse

Définition et critères de validation

Selon la norme NF EN ISO / CEI 17025, la validation est la « confirmation par examen et l’apport de preuves objectives, du fait que les exigences particulières en vue d’une utilisation prévue déterminée sont remplies » [3]. En d’autres termes, la validation constitue un ensemble de tests appliqué à une méthode dans le but de prouver qu’elle sera capable d’assurer ce pour quoi elle a été mise en place.
La liste et définition des caractéristiques qui peuvent être spécifiées pour une méthode analytique, sont données par l’ « International Conférence on Harmonisation » (ICH) [12;19] :
 Exactitude ou justesse : L’exactitude ou la justesse exprime l’étroitesse de l’accord entre la valeur moyenne obtenue à partir d’une série de résultats et une valeur qui est acceptée comme « référence ». Elles permettent d’évaluer l’erreur systématique associée à la méthode ;
 Fidélité : La fidélité exprime l’étroitesse de l’accord entre une série de mesures provenant de plusieurs prises d’un même échantillon homogène dans des conditions définies. Elle est évaluée à trois niveaux :
o Répétabilité : Elle est évaluée dans des conditions où les mêmes résultats d’essai indépendants sont obtenus par la même méthode sur des échantillons identiques, dans le même laboratoire, par le même opérateur, utilisant le même équipement et pendant un court intervalle de temps (la même journée) ;
o Fidélité intermédiaire : Les résultats d’essais indépendants sont obtenus par la même méthode, sur des échantillons identiques dans le même laboratoire, avec différents opérateurs et utilisant des équipements différents et pendant un intervalle de temps donné (plusieurs jours) ;
o Reproductibilité : Les mêmes résultats sont obtenus par la même méthode sur des échantillons d’essais identiques dans différents laboratoires, avec différents opérateurs et utilisant des équipements différents ;
 Sélectivité : La sélectivité ou spécificité d’une méthode est son aptitude à mesurer la concentration de l’analyte sans interférence de la part des autres constituants de l’échantillon;
 Sensibilité : la sensibilité est l’aptitude de la méthode à détecter de petites variations de concentration. Une procédure est dite sensible si une faible variation de la concentration ou de la quantité d’analytes entraine une variation significative de la réponse ;
 Fonction de réponse : la fonction de réponse correspond à la courbe d’étalonnage, cela traduit la relation entre la réponse correspondant au signal et la concentration en substance analysée ;
 Linéarité : la linéarité d’une procédure d’analyse est sa capacité à produire des résultats proportionnels à la quantité d’analytes dans l’échantillon ;
 Limite de détection (LOD) : c’est la plus petite quantité de l’analyte dans un échantillon pouvant être détectée, mais non quantifiée comme une valeur exacte dans les conditions expérimentales de la procédure
 Limite de quantification (LOQ) :c’est la plus petite quantité de l’analyte dans un échantillon pouvant être dosée avec exactitude, dans les conditions expérimentales de la procédure.

Profil d’exactitude

Le profil d’exactitude est basé sur l’utilisation de l’erreur totale qui est la somme de l’erreur aléatoire (justesse) et l’erreur systématique (fidélité). Le concept de l’erreur totale permet de superposer un intervalle défini par les critères de performance à un intervalle d’acceptation résultant de spécifications réglementaires ou de laboratoires [16].
Une bonne méthode signifie que le résultat fourni ne s’écarte pas trop de la vraie valeur (μT). Pour accepter que cette différence soit faible, il faut qu’elle soit bornée par des limites d’acceptation notées ± λ comme le montre l’’équation: -λ < x – µT < λ │x – µT│ < λ
Garantir les résultats revient à fixer le risque attendu de mesures en dehors des limites d’acceptation. Ce risque doit être fixé a priori et se traduira par une probabilité: (P │x – µT│ < λ) ≥ β

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I. Généralités sur l’hypertension artérielle et son traitement
I.1. Hypertension artérielle
I.1.1. Définition de la pression artérielle
I.1.2. Physiologie de la pression artérielle
I.1.3. Classification de la pression artérielle
I.1.4. Régulation de la pression artérielle
I.1.5. Risques liés à l’hypertension artérielle
I.2. Traitement de l’hypertension artérielle
I.2.1. Traitement non pharmacologique
I.2.2. Traitement pharmacologique
I.2.2.1. Inhibiteurs calciques
I.2.2.1.1. Généralités
I.2.2.1.2. Mécanisme d’action
I.2.2.1.3. Différentes familles d’inhibiteurs calciques
II. Qualité du médicament et méthodes de contrôle
II.1. Notions de qualité du médicament
II.1.1. Définition de la qualité
II.1.2. Critères de qualité du médicament
II.1.2.1. L’identité
II.1.2.2. La pureté
II.1.2.3. L’activité
II.1.2.4. L’uniformité de la forme pharmaceutique
II.1.2.5. La biodisponibilité
II.1.2.6. La stabilité
II.1.3. Contrôle de la qualité d’un médicament
II.1.3.1. Standards de qualité d’un médicament
II.1.3.2. Intérêt du contrôle qualité des médicaments
II.1.3.3. Limites du contrôle des médicaments
II.1.3.3.1. Limite des pharmacopées
II.1.3.3.2. Absence de référentiels produits finis pour les contrôles externes
II.1.3.3.3. Non évaluation de la qualité de la matière première par un contrôle du produit fini
II.2.Validation d’une méthode d’analyse
II.2.2. Profil d’exactitude
II.3. Principales méthodes de contrôle qualité du médicament
II.3.1. Chromatographie Liquide Haute Performance
II.3.2. Spectrophotométrie d’absorption moléculaire dans l’UV visible
II.3.3. Electrophorèse capillaire
II.3.3.1. Migration électrophorétique
II.3.3.2.Écoulement électro-osmotique
II.3.3.3. Mobilité apparente
II.3.3.4. Les différents modes de séparation en EC
II.3.3.5. Avantages et inconvénients
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL EXPERIMENTAL
I. Objectifs de l’étude
I.1. Objectif général
I.2. Objectifs spécifiques
II. Cadre de l’étude
III. Matériel
III.1. Appareils d’électrophorèse capillaire
III.1.1. ECB
III.1.2. EC WYNSEP
III.2. Petit matériel
III.3. Réactifs, étalons, médicaments et solvants utilisés
IV. METHODOLOGIE ET RESULTATS
IV.1. Phase d’essai avec l’appareil d’électrophorèse WYNSEP
IV.1.1. Electrophorèse capillaire de zone
IV.1.1.1. Préparation des solutions de travail
IV.1.1.2. Phase de développement de la méthode
IV.1.2. Electrophorèse capillaire en milieu non aqueux
IV.1.2.1. Préparation des solutions de travail
IV.1.2.2. Phase de développement de la méthode
IV.2. Phase d’essai avec l’appareil d’électrophorèse ECB
IV.2.1. Préparation des solutions de travail
IV.1.2.2. Développement de la méthode
V. COMMENTAIRES
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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