Soutenance mémoire
La douleur en chirurgie
Voies de la nociception
Les voies nociceptives sont composées schématiquement d’une chaîne de 3 neurones. Le premier neurone périphérique ou nocicepteur, est une fibre C amyélinique (80%), ou A∂ faiblement myélinisée (20%), dont le corps cellulaire se situe dans le ganglion de la racine dorsale du nerf périphérique. Ces fibres envoient un prolongement axonique vers les tissus et un autre vers la corne dorsale de la moelle sur plusieurs segments où s’effectuera le premier relai synaptique. En périphérie, l’axone est ramifié en terminaisons libres dites polymodales car elles possèdent des récepteurs membranaires répondant à différents types de stimuli, thermiques chimiques ou mécaniques, au niveau desquelles se fait la transduction du signal en potentiel d’action. Le potentiel d’action est propagé par des canaux sodiques (NaV) jusqu’à la terminaison présynaptique située dans les couches superficielles (I à VI de Rexed) de la corne dorsale de la moelle, tandis que la repolarisation dépend de canaux potassiques (Kv et K2P). L’arrivée du potentiel d’action déclenche l’entrée de calcium par des canaux calciques voltagedépendant (P/Q, N, T et L) et la libération des neuromédiateurs nociceptifs, principalement le glutamate, mais aussi la substance P, le CGRP (Calcitonin-gene related peptide) et le BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). L’information nociceptive est ainsi transmise directement ou par le biais d’interneurones à un deuxième neurone qui croise la ligne médiane et remonte vers les structures supraspinales controlatérales où il effectuera un deuxième relai synaptique. Ces neurones secondaires sont de deux types : les neurones spécifiquement nociceptifs qui ne répondent qu’à des stimuli provenant de fibres C ou A∂ et les neurones dits à convergence qui répondent aussi bien à des stimuli non nociceptifs provenant de fibres tactiles (Aα, Aß) qu’à des stimuli nociceptifs provenant de fibres C ou A∂ de la peau, des muscles et des viscères (Hudspith 2016). C’est cette convergence viscéro-somatique qui explique le phénomène de douleur projetée ou référée.
Les faisceaux spinothalamiques, situés dans le quadrant antérolatéral de la moelle, sont composés de deux contingents. L’un (encore appelé néospinothalamique) se termine dans le noyau ventro-postéro-latéral du thalamus (VPL) et se projette sur le cortex somesthésique primaire et secondaire ; il est responsable de la composante sensori-discriminative. L’autre se termine dans les noyaux centraux intra-laminaires du thalamus et se projette de façon diffuse vers le cortex cingulaire antérieur CCA, l’insula et le cortex frontal pré-moteur, impliqués dans les réactions motrices et émotionnelles liées à la douleur.
Les faisceaux spinoréticulaires plus médians sont formés de neurones qui se terminent dans les noyaux giganto-cellulaire, réticulaire latéral et le SRD (subnucleus reticularis dorsalis). Le SRD reçoit des informations nociceptives somatiques et viscérales et se projette vers le thalamus médian et de là vers les cortex, cingulaire antérieur (CCA), insulaire et frontal. Le SRD envoie aussi un faisceau descendant qui joue un rôle dans le contrôle de la douleur.
Les faisceaux spinomésencéphaliques se terminent dans la substance grise périacqueduquale (PAG) et le noyau parabrachial du mésencéphale. Leurs cibles sont le noyau de l’amygdale et l’hypothalamus et jouent un rôle important dans les processus végétatifs, émotionnels et endocriniens de la douleur (Georges Daccache and Beaulieu 2014).
Systèmes de contrôle impliqués dans la douleur
La transmission de l’information douloureuse n’est pas uniforme mais soumise à divers contrôles facilitateurs et inhibiteurs qui modulent son intégration par le système nerveux central (Villanueva and Bourgeais 2009).
Le contrôle inhibiteur segmentaire médullaire proposé en 1965 par Melzack et Wall montre que les fibres tactiles de gros diamètre (Aß) bloquent au niveau médullaire les neurones nociceptifs, directement ou par le biais d’interneurones inhibiteurs. Cette théorie explique la réaction spontanée qui consiste à frotter la région où apparaît une douleur pour en diminuer l’intensité. Elle est aussi à la base des stimulations analgésiques proposées en clinique comme la neurostimulation électrique transcutanée ou médullaire. Les couches superficielles de la moelle sont riches en récepteurs opioïdes qui bloquent la libération de la substance P. Cette découverte est à la base des techniques d’administration périmédullaire des opioïdes. Contrôles supraspinaux. Plusieurs formations bulbo-pontiques et mésencéphaliques exercent un contrôle descendant sur la corne dorsale de la moelle, par des neurones qui empruntent le funiculus postéro-latéral et agissent directement ou par le biais d’interneurones sur la transmission de l’influx nociceptif. Ce contrôle est bidirectionnel, il peut être facilitateur (pronociceptif) ou inhibiteur (antinociceptif) (R. Bodnar and Heinricher 2013).
Deux régions sont particulièrement importantes dans le contrôle de la nociception : la PAG mésencéphalique et la région rostroventromédiale du bulbe (RVM) qui englobe les noyaux du raphé médian (NRM) et le noyau gigantocellulaire (NGC). La PAG module l’activité de la région RVM principalement par des projections gabaergiques, laquelle à son tour module la nociception par des voies descendantes sérotoninergiques. Ces régions reçoivent des afférences des faisceaux ascendants mais également des structures cérébrales sus-jacentes en particulier, l’amygdale, l’hypothalamus, le cortex cingulaire antérieur. Elles communiquent aussi avec les noyaux noradrénergiques voisins (A5, A7 et A6 ou Locus cœruleus) qui prennent part à la modulation de la nociception via des projections descendantes noradrénergiques vers la moelle. La PAG et la RVM contiennent des peptides opioïdes endogènes et des récepteurs de type mu (MOR), delta (DOR) et kappa (KOR). La micro-injection d’opioïdes dans l’une ou l’autre de ces régions ou leur stimulation électrique produit une analgésie profonde. Cependant, la répétition des injections ou de la stimulation produit une tolérance. C’est la découverte de différentes populations de neurones dans la RVM qui a permis de mieux comprendre la modulation bidirectionnelle de la douleur. En effet, la RVM contient des neurones dits « ON » qui déchargent juste avant la perception douloureuse et des neurones dits « OFF » qui s’arrêtent de décharger juste avant la perception douloureuse. D’autres neurones dits « Neutres » ne sont pas impliqués dans la nociception mais dans la régulation d’autres fonctions comme l’homéostasie et la reproduction. Le recrutement des neurones « ON » par la cholecystokinine (CCK), la neurotensine ou la prostanglandine E2 renforce la douleur. A l’inverse le recrutement des neurones « OFF » supprime la douleur. Les opioïdes recrutent fortement les neurones « OFF » en levant l’inhibition tonique exercée sur eux par des neurones gabaergiques. Cette levée d’inhibition est nécessaire et suffisante pour expliquer l’effet analgésique des opioïdes, même si une diminution de l’activité des neurones « ON » y contribue également. Les neurones « OFF » sont recrutés physiologiquement dans différentes situations regroupées sous le terme d’analgésie environnementale, qui favorisent la diminution de la douleur comme lors du stress, de l’accouplement, de la délivrance, de l’alimentation et de la miction. Les neurones « ON » sont recrutés par l’anxiété, les états inflammatoires et les lésions neurologiques (Lau and Vaughan 2014; Heinricher et al. 2009; Millan 2002) .
Une autre région du bulbe, le SRD (subnucleus reticularis dorsalis) reçoit des afférences médullaires et projette en retour sur l’ensemble de la moelle. Il serait responsable du phénomène de contre-irritation ou de l’atténuation de la douleur par une douleur plus forte exercée sur une autre partie du corps. Initialement dénommé CIDN pour contrôle inhibiteur diffus nociceptif, il est actuellement nommé CPM pour conditioned pain modulation. Son altération a été mise en évidence dans différentes situations de douleurs chroniques (Yarnitsky 2010).
Contrôles corticaux. Les cortex somatosensoriels S1 et S2 codent la localisation et l’intensité de la douleur. Des lésions de cette région produisent une incapacité à localiser et à apprécier l’intensité d’une stimulation controlatérale. L’insula répond à des stimulations thermiques et nociceptives et joue un rôle d’inhibition des sensations douloureuses thermiques. Sa stimulation, produit des réactions de peur face à la douleur et sa lésion s’accompagne de comportements inappropriés, tandis qu’une lésion du CCA produit un effet inhibiteur sur la douleur. Ces différentes régions exercent leur modulation via leurs projections sur la PAG et le RVM (R. Bodnar and Heinricher 2013) .
Contrôle périphérique. S’il est admis que des phénomènes de sensibilisation périphérique sont mis en jeu précocement, où l’inflammation locale et la libération par le nocicepteur de substances excitatrices (substance P, CGRP, CCK, NPY etc) contribuent à sensibiliser le nocicepteur périphérique, des mécanismes inhibiteurs au niveau périphérique ont récemment été mis en évidence par l’équipe de Susan Carlton (Carlton 2014). Un groupe de nocicepteurs exprimant des récepteurs à la somatostatine de type 2A exercent une inhibition tonique, tandis que des nocicepteurs exprimant des récepteurs au glutamate mGluR II et III exercent une inhibition activité-dépendante lors de la sensibilisation par la capsaïcine par exemple.
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Table des matières
Introduction
Justification des études cliniques
Objectifs des études cliniques
Justification des études expérimentales
Objectifs des études expérimentales
La douleur en chirurgie
Voies de la nociception
Systèmes de contrôle impliqués dans la douleur
Physiopathologie de la douleur post-chirurgicale
Sensibilisation périphérique
Sensibilisation centrale
Activation gliale
Monitorage peropératoire de la nociception
L’Analgesia Nociception index
Le système Opioïde
Les différents opioïdes
Les opioïdes endogènes
Les opiacés ou opioïdes exogènes
Les récepteurs aux opioïdes
Structure des récepteurs
Distribution anatomique et fonctions des récepteurs aux opioïdes
Signalisation par les récepteurs aux opioïdes
Désensibilisation, phosphorylation, tolérance
Notion d’agonisme biaisé
Mécanismes impliqués dans la tolérance
Hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO)
Mécanismes de l’HIO
Traitement de l’HIO
Projet de recherche
Projet Clinique
Projet expérimental
Etudes de validation de l’ANI
Etudes cliniques
Protocole ANIFACT
Analgesia Nociception Index en chirurgie bariatrique : une analyse à posteriori et en double aveugle
Objectif
Matériel et méthodes
Résultats
Discussion
Analyse de l’impact sur l’ANI des stimuli nociceptifs en chirurgie cardiaque sous anesthésie standardisée par propofol et rémifentanil
Objectif
Matériel et Méthodes
Résultats
Discussion
La pupillométrie et l’Analgesia Nociception Index prédisent la cible de rémifentanil pour l’intubation mais pas le Surgical Pleth Index (SPI)
Objectif
Matériel et Méthodes
Résultats
Discussion
A Targeted Remifentanil Administration Protocol based on the Analgesia Nociception Index during Vascular Surgery
Objectif
Matériel et Méthodes
Résultats
Discussion
La Lidocaïne intraveineuse réduit les besoins peropératoires en rémifentanil : une évaluation basée sur l’Analgesia Nociception Index
Objectif
Matériel et Méthodes
Résultats
Discussion
L’anesthésie sans morphiniques guidée par l’analgesia nociception index (ANI) diminue la douleur postopératoire et la consommation de morphine après chirurgie vasculaire
Objectif
Matériel et Méthodes
Discussion
Protocole REMIBOUCLE
Objectifs
Critères d’inclusion
Critères de non-inclusion
Matériel et Méthodes
Etudes expérimentales
Chez la souris
Comparaison des courbes dose-réponse sur la nociception thermique
Matériel et méthodes
Résultats de la comparaison des courbes doses-réponse sur la nociception thermique
Comparaison de l’effet d’une dose équipotente de rémifentanil et de sufentanil sur
l’expression et la phosphorylation des récepteurs NMDA dans la PAG
In vitro
Effets d’une exposition courte sur l’activation des ERK1/2
Méthodes
Culture cellulaire
Lignées cellulaires et transfection
Etude de la voie ERK1/2 par immuno-empreinte
Western Blot
Trafic membranaire du MOR
Résultats
Effets d’une exposition longue sur l’activation des ERK1/2
Etude du trafic des MOR lors d’une exposition longue
Discussion des études cliniques
Discussion des études expérimentales
Etudes in vivo
Etudes in vitro
Conclusion
